中等度から重度の細菌性髄膜炎に対する頭蓋骨内骨髄内＋静脈内投与の併用抗菌薬療法 (FLAME)
中等度から重度の細菌性髄膜炎における頭蓋骨内骨髄内注射と静脈内注射の併用による抗生物質の有効性と安全性
調査の概要
状態
詳細な説明
細菌性髄膜炎は、抗菌療法、ワクチン接種、集中治療の進歩にもかかわらず、依然として死亡および神経学的障害の主要な原因である。 中等度から重度の疾患、特に医療関連感染症および多剤耐性病原体による症例は、静脈内抗生物質療法のみでは脳脊髄液および髄膜表面で十分に迅速または持続的な薬物曝露を達成できない可能性があるため、依然として治療上の大きな課題となっている。 髄腔内および脳室内投与は局所薬物濃度を上昇させることができるが、これらの方法は侵襲的であり、拡散が限られている。
解剖学的および生理学的研究により、頭蓋骨骨髄、硬膜、脳脊髄液腔、グリンパティック経路間の連絡が実証されており、中枢神経系への薬物送達の局所的経路としての頭蓋骨骨髄内（ICO）注射の理論的根拠を支持している。 研究者らの発表済みの研究および進行中のSOLUTIONシリーズを含む前臨床および臨床研究は、ICO注射が許容可能な安全性プロファイルで局所的中枢神経系薬物曝露を増強できることを示唆している。 さらに、研究者らが実施した探索的研究では、細菌性髄膜炎の実験動物モデルにおいてICO注射を介してバンコマイシンを投与し、この経路が抗感染効果を改善する可能性をさらに支持した。
本試験は、ICO注射と静脈内抗生物質療法の併用と、静脈内抗生物質療法単独を比較する、多施設共同、前向き、無作為化、非盲検、エンドポイント盲検化試験である。
本研究は、治療反応が不十分であった中等度から重度の細菌性髄膜炎参加者において、ICO注射と静脈内抗生物質の併用療法と静脈内抗生物質単独療法との間の有効性および安全性の差を評価することを目的とする。
中等度から重度の細菌性髄膜炎を有し、初期静脈内治療48〜72時間後に改善が不十分な参加者は、1：1の比率で無作為化される。
介入群では、両側頭頂部ICOアクセスデバイスが設置され、選択された抗生物質が頭蓋骨骨髄経路を介して7日間連続投与されると同時に、同じ抗生物質が静脈内投与される。
対照群では、治療は静脈内抗生物質療法単独で構成される。
両群において、頭蓋内圧管理、発作制御、臓器サポート、その他の標準的措置を含む、ガイドラインに基づく支持療法が提供される。
対面訪問は、無作為化時（ベースライン）、48〜72時間、5日目、8日目、10日目、14日目、30日目（±3日）、または退院日に実施される。 電話追跡訪問は、3ヶ月目（±7日）に実施される。
データおよび安全性監視委員会（DSMB）が、研究全体を通じて安全性を定期的に監視する。 本試験は、首都医科大学附属北京天壇医院の施設内審査委員会（IRB）および倫理委員会（EC）によって承認されている。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Yilong Wang, PhD+MD
- 電話番号：13569869755
- メール：yilong528@aliyun.com
研究場所
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Beijing Municipality
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Beijing、Beijing Municipality、中国、100071
- Beijing Tiantan Hospital
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コンタクト：
- Yilong Wang, MD+PhD
- 電話番号：13569869755
- メール：yilong528@aliyun.com
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Henan
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Kaifeng、Henan、中国
- Kaifeng Central Hospital
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Xinxiang、Henan、中国
- The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University
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Zhengzhou、Henan、中国、450000
- Henan Provincial People's Hospital
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コンタクト：
- Guang Feng
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Shandong
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Linyi、Shandong、中国
- Linyi City People Hospital
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Tianjin Municipality
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Tianjin、Tianjin Municipality、中国、300000
- Tianjin Huanhu Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準：
- 1. 年齢18～75歳、性別不問；
2. 中等度から重度の細菌性髄膜炎の診断基準を満たすこと：
細菌性髄膜炎の診断基準を満たすこと、すなわち少なくとも項目iを満たすこと：
i. 体温異常（＞38℃または＜36℃）、混濁または膿性の髄液、髄液中の白血球増多（＞500×10⁶/L）、髄液グルコース/血清グルコース濃度＜0.4、髄液タンパク質濃度＞50mg/dLのいずれかを満たし、臨床診断を満たすこと； ii. 項目iに加えて、検体塗抹、ドレナージチューブ先端、インプラント、および髄液（汚染およびコロニー形成を除く）の微生物検査または培養が陽性であり、病因学的診断を満たすこと；
- GCSスコア≦12点、または前回のスコアから2点以上の低下；
- 以下の少なくとも1つの状態が存在すること：意識変容、痙攣、脳実質の関与、人工呼吸器または循環補助などの重度の症状。
3. 48～72時間の抗生物質治療後、研究者が患者の状態に有意な改善がみられない、または悪化が続くと判断した場合、または以下の少なくとも1つの状態が存在する場合：
- 頭蓋内感染に関連する症状や徴候に緩和の傾向がみられない、または悪化する；
- 髄液中の白血球数に減少の傾向がみられない、または減少後に増加する；
- 髄液中のタンパク質濃度に減少の傾向がみられない、または減少後に増加する；
- 髄液/血清グルコース濃度に増加の傾向がみられない、または増加後に減少する；
- 髄液細菌培養が陽性のままである、または最初に陰性であった後に再び陽性となる。
- 4. 患者の状態に基づき、ポリミキシンB、チゲサイクリン、またはバンコマイシンの治療が必要と判断されること。
- 5. インフォームドコンセントを取得すること。
除外基準：
- 1. ポリミキシンB、チゲサイクリン、またはバンコマイシンに対するアレルギーの既往；
- 2. 無作為化前に髄腔内または脳室内抗生物質治療を受けた患者；
- 3. 重度の肺感染症/急性呼吸窮迫症候群（PaO₂/FiO₂＜150 mmHg、FiO₂≧0.6、PEEP≧5 cmH₂O）の患者、または人工呼吸の主な原因が頭蓋内感染と判断されない患者；
- 4. 原発性頭蓋外感染巣（例：肺、腹部、尿路など）を有し、十分な輸液蘇生後、MAP≧65 mmHg（例：ノルエピネフリン≧0.25 μg/kg/min）を維持するために血管作動薬を必要とし、乳酸＞2 mmol/Lの患者、または重篤な状態の主な原因が頭蓋内感染と判断されない患者；
- 5. 重度の頭蓋骨骨折、頭蓋骨板障の視認性不良、または減圧開頭術が計画されているなど、経頭蓋投与に影響を与える可能性のある、経頭蓋投与の禁忌がある患者；
- 6. 一側または両側の瞳孔散大・固定など、脳ヘルニアの臨床的徴候；または研究者が髄膜炎または脳ヘルニアによるものと判断した他の脳幹反射の消失；またはその他の制御不能な生命徴候不安定の徴候；
- 7. 研究者が手技に不適切と判断する出血傾向：凝固機能異常（例：血小板数＜50×10⁹/L；プロトロンビン時間[PT]＞3秒）、血友病またはその他の凝固障害の既往診断のある患者；
- 8. 重度の肝不全または腎不全のある患者（重度の肝不全は、アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]値が正常上限[ULN]の3倍以上、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]値がULNの3倍以上と定義；重度の腎不全は、血清クレアチニン[CRE]がULNの1.5倍以上、または糸球体濾過率[eGFR]＜40 mL/min/1.73m²と定義）；
- 9. 過去3か月以内に、急性ST上昇型心筋梗塞および/または代償不全性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]機能分類IIIまたはIVを満たす）を経験した患者；
- 10. 無作為化時に重度または極度の貧血（ヘモグロビン＜60 g/L）のある患者；
- 11. B型活動性肝炎感染（B型肝炎表面抗原陽性および/または血清HBV DNA陽性または血清HBV DNA＞2×10⁸ IU/ml）のある患者；
- 12. C型肝炎ウイルス抗体陽性または陽性検査の既往のある患者；
- 13. HIV検査陽性または陽性検査の既往のある患者；
- 14. 妊娠中、授乳中、または妊娠の可能性のある患者、または妊娠を計画している患者；
- 15. 現在他の介入試験に参加している、または1か月以内または薬物の半減期の5倍以内に他の試験薬を使用した患者；
- 16. 研究者が本研究への参加が不適切と判断した患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：頭蓋骨内注射 + 静脈内注射
初期の静脈内抗菌薬レジメンに反応しない患者では、静脈内治療を指定の抗菌薬（ポリミキシンB、チゲサイクリン、またはバンコマイシン）に切り替えます。
同時に、両側頭頂骨外板にドリル穴を設け、デリバリー装置を固定し、対応する抗菌薬を頭蓋骨内経路で持続的に注入します。
ICOと静脈内治療の併用は7×24時間同時に実施され、その後ICO装置は除去されます。
静脈内療法の期間は、臨床症状、所見、および検査結果を含む治療反応に応じて調整されます。
併用治療期間中に抗菌薬の選択を変更する必要がある場合、頭蓋骨内経路で投与される抗菌薬は静脈内投与される抗菌薬と一致している必要があります。
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ポリミキシンB（12.5 mg/日）、チゲサイクリン（12.5 mg/日）、およびバンコマイシン（125 mg/日）の持続的頭蓋骨内注入。
ポリミキシンB（100mg/日）、チゲサイクリン（100mg/日）、バンコマイシン（2000mg/日）の静脈内投与。
治療期間全体を通じて関連ガイドラインに基づく標準的な治療と管理
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アクティブコンパレータ：静脈内注射
初期の経静脈的抗生物質療法に反応しない患者では、経静脈的治療を指定された抗生物質（ポリミキシンB、チゲサイクリン、またはバンコマイシン）に切り替えます。
経静脈的療法の期間は、臨床症状、兆候、および検査所見を含む治療反応に応じて調整されます。
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ポリミキシンB（100mg/日）、チゲサイクリン（100mg/日）、バンコマイシン（2000mg/日）の静脈内投与。
治療期間全体を通じて関連ガイドラインに基づく標準的な治療と管理
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無作為化7日後の総合有効率
時間枠：ランダム化後8日、10日、14日
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全体的有効率 = [（治癒 + 改善） ÷ 症例総数] × 100% 治癒：髄液（CSF）白血球数、CSFタンパク質濃度、CSF/血清グルコース比、およびCSF細菌培養のすべてが連続3回の検査で正常であること。 改善：以下の3つのうち少なくとも1つが正常であること：CSF白血球数、CSFタンパク質濃度、CSF/血清グルコース比、およびCSF細菌培養。 無効：以下の3つすべてが異常であること：CSF白血球数、CSFタンパク質濃度、CSF/血清グルコース比、およびCSF細菌培養。 CSF指標の正常基準値：白血球数 < 100 × 10⁶/L、タンパク質濃度 < 50 mg/dL、CSF/血清グルコース比 > 0.5。 |
ランダム化後8日、10日、14日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無作為化後7日時点の治癒率
時間枠：ランダム化後8日、10日および14日
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治癒：髄液中の白血球数、髄液中の蛋白濃度、髄液／血清グルコース比、髄液細菌培養の全てが連続3回の検査で正常値である。 髄液指標の基準値：白血球数＜100×10⁶/L、蛋白濃度＜50 mg/dL、髄液／血清グルコース比＞0.5。 |
ランダム化後8日、10日および14日
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無作為化後7日目の改善率
時間枠：無作為化後8、10、14日目
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改善：以下の3つの脳脊髄液（CSF）指標のうち少なくとも1つが正常であること：CSF白血球数、CSFタンパク質濃度、CSF/血清グルコース比、CSF細菌培養。 CSF指標の基準値：白血球数 < 100 × 10⁶/L、タンパク質濃度 < 50 mg/dL、CSF/血清グルコース比 > 0.5。 |
無作為化後8、10、14日目
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無作為化後48～72時間および5日目、8日目、10日目、14日目の脳脊髄液白血球数
時間枠：無作為化後48-72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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脳脊髄液白血球数
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無作為化後48-72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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無作為化後48～72時間および5日目、8日目、10日目、14日目の脳脊髄液タンパク質濃度
時間枠：無作為化後48-72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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脳脊髄液タンパク質濃度
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無作為化後48-72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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無作為化後48〜72時間、ならびに5日目、8日目、10日目、14日目における脳脊髄液と血清のグルコース濃度比
時間枠：無作為化後48-72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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脳脊髄液対血清グルコース濃度比
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無作為化後48-72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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無作為化後48-72時間および5日目、8日目、10日目、14日目の脳脊髄液細菌培養結果
時間枠：無作為化後48〜72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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髄液細菌培養検査結果
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無作為化後48〜72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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ランダム化後48-72時間および5日、8日、10日、14日におけるグラスゴー・コーマ・スケール（GCS）スコア
時間枠：無作為化後48-72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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グラスゴー・コーマ・スケール（GCS）は、3つの要素（開眼反応、言語反応、運動反応）を用いて意識レベルを評価する神経学的スケールです。
総合スコアは3から15の範囲で、スコアが高いほど神経学的予後／意識レベルが良好であり、スコアが低いほど予後が不良／意識障害が深いことを示します。
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無作為化後48-72時間、無作為化後5日目、8日目、10日目、14日目
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ランダム化後48～72時間の間に、髄腔内または脳室内抗生物質療法への転換を必要とする参加者の割合
時間枠：ランダム化後48〜72時間の期間中
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この割合は、無作為化後48〜72時間の期間内に評価され、髄腔内または脳室内抗菌薬療法への変更が必要な不十分な治療反応があると判断された参加者の数を、対応する治療群の参加者総数で割ったものとして定義されます。
不十分な治療反応は、脳脊髄液白血球数、タンパク質濃度、および脳脊髄液対血清グルコース濃度比において、ベースラインと比較して改善傾向が見られない場合と定義されます。
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ランダム化後48〜72時間の期間中
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ベースラインから14日までの全死亡
時間枠：ベースラインから14日目
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全死亡
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ベースラインから14日目
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ベースラインから14日目までの髄膜炎による死亡率
時間枠：ベースラインから14日目まで
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髄膜炎による死亡率。
診断基準は、死亡前の脳脊髄液白血球数、タンパク質濃度、および脳脊髄液グルコース濃度と血清グルコース濃度の比率に下降傾向がないことです。
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ベースラインから14日目まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ランダム化後の脳脊髄液と血漿における抗生物質濃度の比率
時間枠：無作為化後0.25、0.5、1、2、4、8、12、24時間
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髄液中薬物濃度と血漿中薬物濃度の比率
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無作為化後0.25、0.5、1、2、4、8、12、24時間
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ランダム化後1か月±3日（または退院時）および3か月±7日のグラスゴーアウトカムスケール（GOS）スコア
時間枠：無作為化後1か月 ± 3日（または退院日）および無作為化後3か月 ± 7日
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グラスゴーアウトカムスケール（GOS）は、脳損傷または重度の神経疾患後の回復を評価するために使用される5段階の機能アウトカムスケールです。
総合スコアは1から5の範囲で、1＝死亡、2＝植物状態、3＝重度障害、4＝中等度障害、5＝良好な回復を意味します。したがって、スコアが高いほど良好なアウトカムを示し、スコアが低いほど悪いアウトカムを示します。
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無作為化後1か月 ± 3日（または退院日）および無作為化後3か月 ± 7日
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無作為化後1か月±3日（または退院日）および3か月±7日における神経学的後遺症のない治癒率
時間枠：ランダム化後1か月±3日（または退院日）および3か月±7日
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神経学的後遺症なしの治癒率：脳脊髄液（CSF）白血球数、CSF蛋白濃度、CSF/血清グルコース比、およびCSF細菌培養は、3回連続してすべて正常であり、ベースライン時に髄膜炎に起因する神経学的症状を伴わなかった。
CSF指標の正常基準値：白血球数 < 100 × 10⁶/L、蛋白濃度 < 50 mg/dL、CSF/血清グルコース比 > 0.5。
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ランダム化後1か月±3日（または退院日）および3か月±7日
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無作為化後1か月±3日（または退院日）および3か月±7日における全死亡割合
時間枠：ランダム化後1か月±3日（または退院日）および3か月±7日
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全死因死亡率は、同一治療群内における全死因死亡数と総症例数の比率に等しい。
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ランダム化後1か月±3日（または退院日）および3か月±7日
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無作為化後1か月±3日（または退院日）および3か月±7日における髄膜炎関連死亡率
時間枠：ランダム化後1ヶ月 ± 3日（または退院日）および3ヶ月 ± 7日
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髄膜炎関連死亡率は、同一治療群内での髄膜炎による死亡数と総症例数の比率に等しい。
髄膜炎関連死亡率。
診断基準は、死亡前の脳脊髄液白血球数、タンパク質濃度、および脳脊髄液グルコース濃度と血清グルコース濃度の比率に下降傾向がないことである。
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ランダム化後1ヶ月 ± 3日（または退院日）および3ヶ月 ± 7日
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同一微生物による再感染は、無作為化後1カ月±3日（または退院日）および3カ月±7日に発生しました
時間枠：ランダム化後1カ月±3日（または退院日）および3カ月±7日
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同一微生物による再感染
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ランダム化後1カ月±3日（または退院日）および3カ月±7日
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頭蓋骨穿孔中の頭蓋骨内板の損傷
時間枠：ベースライン
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頭蓋骨内板の損傷
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ベースライン
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頭蓋骨内骨内注入デバイスの脱離、漏れ、または閉塞
時間枠：ベースラインから8日目
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頭蓋骨内骨内注射デバイスの逸脱、漏出、または閉塞
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ベースラインから8日目
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皮膚感染症や頭蓋骨髄骨髄炎などの頭蓋内骨内注射に関連する感染症イベント
時間枠：ベースラインから8日目まで
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例えば、皮膚感染症や頭蓋骨骨髄骨髄炎
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ベースラインから8日目まで
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無作為化後の初回てんかん発作、抗生物質使用に関連すると考えられる発作を含む
時間枠：ベースラインから8日目まで
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抗生物質の使用に関連すると考えられる発作
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ベースラインから8日目まで
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頭蓋骨骨髄液の細胞計数、頭蓋骨内骨内注射前後
時間枠：ベースラインおよび8日目
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頭蓋冠骨髄液中の有核細胞数
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ベースラインおよび8日目
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無作為化後の肝機能または腎機能障害／不全
時間枠：ベースラインから8日目まで
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定義：肝機能障害／肝不全は、アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの値が正常上限の3倍を超える場合と定義されます。
腎機能障害／腎不全は、血清クレアチニンが正常上限の1.5倍を超える場合、または推算糸球体濾過量が<40 mL/min/1.73
m²の場合と定義されます。
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ベースラインから8日目まで
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無作為化後の感音性難聴の発症率
時間枠：ベースラインから8日目
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歪音産生耳音響放射 + 多重聴性定常状態誘発反応 / 聴性脳幹反応に基づく。
定義：ベースラインと比較して、聴力損失は、単一の周波数で20 dB以上の閾値上昇、隣接する2つの周波数で10 dB以上の閾値上昇、または3つの周波数全体の平均閾値で10 dB以上の上昇と定義される。
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ベースラインから8日目
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ランダム化後のレッドマン症候群の発生率
時間枠：ベースラインから8日目まで
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レッドマン症候群は、バンコマイシン投与中または投与直後に発生する輸液関連反応と定義され、顔、首、上体、または上肢を中心に紅潮・紅斑および掻痒を特徴とし、発疹の有無を問わず、IgE媒介性のアナフィラキシーを示唆する特徴がない状態で、胸痛や背部痛および／または低血圧を伴う可能性がある。
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ベースラインから8日目まで
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無作為化後の皮膚過敏反応の発生率
時間枠：ベースラインから8日目まで
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例えば、発疹と蕁麻疹
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ベースラインから8日目まで
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無作為化後の消化器系有害反応の発生率
時間枠：ベースラインから8日目
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例えば、吐き気や嘔吐
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ベースラインから8日目
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無作為化後の集中治療室（ICU）での滞在期間
時間枠：無作為化の日から、最初のICU退院または死亡のいずれか早い方まで、最長3か月±7日間評価
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ICU滞在日数を計算する
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無作為化の日から、最初のICU退院または死亡のいずれか早い方まで、最長3か月±7日間評価
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無作為化後の入院期間の合計
時間枠：ランダム化日から退院または死亡のいずれか早い方まで、最長3か月±7日間評価
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ベースラインから退院までの日数を計算する
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ランダム化日から退院または死亡のいずれか早い方まで、最長3か月±7日間評価
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ランダム化後の抗生物質使用期間
時間枠：無作為化の日から全身性抗菌薬療法の中止または死亡までの期間（どちらか早い方）を評価し、評価期間は最大3か月±7日間
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基準日から抗生物質の中止までの日数を計算する
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無作為化の日から全身性抗菌薬療法の中止または死亡までの期間（どちらか早い方）を評価し、評価期間は最大3か月±7日間
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ランダム化後のICU費用
時間枠：無作為化日から最初のICU退院または死亡のいずれか早い方まで、3か月±7日まで評価
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ベースラインからICU退院までの費用
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無作為化日から最初のICU退院または死亡のいずれか早い方まで、3か月±7日まで評価
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無作為化後の総入院費用
時間枠：無作為化の日から退院または死亡のいずれか早い方まで、最大3か月±7日間評価
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ベースラインから退院までの総費用
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無作為化の日から退院または死亡のいずれか早い方まで、最大3か月±7日間評価
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Yilong Wang, PhD+MD、Beijing Tiantan Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。