Intrakalvariální a intravenózní antibiotika pro středně těžkou až těžkou bakteriální meningitidu (FLAME)

Kriteria zařazení:

• 1. Věk 18–75 let, pohlaví není omezeno;

• 2. Splnění diagnostických kritérií pro středně těžkou až těžkou bakteriální meningitidu:

  1. Splnění diagnostických kritérií pro bakteriální meningitidu, tj. splnění alespoň bodu i:

     i. Abnormální tělesná teplota (>38 °C nebo <36 °C), zakalený nebo hnisavý mozkomíšní mok (CSF), leukocytóza v CSF (>500 × 10⁶/l), koncentrace glukózy v CSF/koncentrace glukózy v séru <0,4, koncentrace bílkovin v CSF >50 mg/dl, splňující klinickou diagnózu; ii. Kromě bodu i, pozitivní mikrobiologické testy nebo kultury z nátěrů vzorků, hlaviček drenážních trubic, implantátů a CSF (s vyloučením kontaminace a kolonizace), splňující etiologickou diagnózu;

  2. Skóre GCS ≤12 bodů nebo pokles o 2 body oproti předchozímu skóre;
  3. Přítomnost alespoň jedné z následujících podmínek: změněné vědomí, záchvaty, postižení mozkového parenchymu, závažné projevy jako mechanická ventilace nebo oběhová podpora.

• 3. Po 48–72 hodinách antibiotické léčby, pokud výzkumník zjistí, že stav pacienta nevykazuje významné zlepšení nebo se nadále zhoršuje, nebo pokud je přítomna alespoň jedna z následujících podmínek:

  1. Příznaky a známky související s nitrolební infekcí nevykazují tendenci k úlevě nebo se zhoršují;
  2. Počet bílých krvinek v CSF nevykazuje tendenci k poklesu nebo se po poklesu zvýší;
  3. Koncentrace bílkovin v CSF nevykazuje tendenci k poklesu nebo se po poklesu zvýší;
  4. Koncentrace glukózy v CSF/séru nevykazuje tendenci k nárůstu nebo se po zvýšení sníží;
  5. Bakteriální kultura CSF zůstává pozitivní nebo se po počáteční negativitě opět stane pozitivní.
• 4. Na základě stavu pacienta může být nezbytná léčba polymyxinem B, tigecyklinem nebo vankomycinem.
• 5. Získání informovaného souhlasu.

Kriteria vyloučení:

• 1. Anamnéza alergie na polymyxin B, tigecyklin nebo vankomycin;
• 2. Před randomizací byla podána intratekální nebo intraventrikulární antibiotická léčba;
• 3. Pacienti s těžkou plicní infekcí/akutním respiračním distress syndromem (PaO₂/FiO₂ < 150 mmHg, FiO₂ ≥ 0,6, PEEP ≥ 5 cmH₂O) nebo u nichž primární příčina mechanické ventilace není stanovena jako nitrolební infekce;
• 4. Pacienti s primárním mimolebním infekčním ložiskem (např. plíce, břicho, močové cesty apod.), kteří po adekvátní tekutinové resuscitaci vyžadují vazokonstrikční léky k udržení MAP ≥ 65 mmHg (např. norepinefrin ≥ 0,25 μg/kg/min) a laktát > 2 mmol/l, nebo u nichž primární příčina kritického stavu není stanovena jako nitrolební infekce;
• 5. Pacienti s kontraindikacemi pro transkraniální podání, jako je těžká zlomenina lebky, špatná vizualizace diploe lebky nebo plánovaná dekompresivní kraniektomie, což může ovlivnit transkraniální podání.
• 6. Klinické známky mozkové hernie, jako je jednostranná nebo oboustranná dilatace a fixace zornic; nebo ztráta dalších mozkových kmenových reflexů, které výzkumník určí jako způsobené meningitidou nebo mozkovou hernií; nebo jiné nekontrolovatelné známky nestability vitálních funkcí;
• 7. Krvácivá tendence, kterou výzkumník považuje za nevhodnou pro výkon: abnormální funkce srážení krve (např. počet trombocytů <50 × 10⁹/l; protrombinový čas [PT] >3 s), pacienti s předchozí diagnózou hemofilie nebo jiných poruch srážení krve;
• 8. Pacienti s těžkou jaterní nebo renální insuficiencí (kde těžká jaterní insuficience je definována jako hodnota alaninaminotransferázy [ALT] ≥3násobek horní hranice normálu [ULN] nebo hodnota aspartátaminotransferázy [AST] ≥3násobek ULN; těžká renální insuficience je definována jako sérový kreatinin [CRE] ≥1,5násobek ULN nebo glomerulární filtrace [eGFR] <40 ml/min/1,73 m²);
• 9. V posledních 3 měsících pacient prodělal akutní infarkt myokardu s elevací ST segmentu a/nebo dekompenzované srdeční selhání (splňující funkční třídu III nebo IV podle Newyorské srdeční asociace [NYHA]).
• 10. Pacienti s těžkou nebo extrémně těžkou anémií (hemoglobin < 60 g/l) v době randomizace;
• 11. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a/nebo pozitivní sérová HBV DNA nebo sérová HBV DNA > 2 × 10⁸ IU/ml);
• 12. Pacienti s pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C nebo s anamnézou pozitivního testování;
• 13. Pacienti s pozitivním testem na HIV nebo s anamnézou pozitivního testování;
• 14. Těhotné, kojící nebo potenciálně těhotné pacientky nebo pacientky plánující těhotenství;
• 15. Pacienti, kteří se v současnosti účastní jiných intervenčních studií nebo kteří použili jiné zkoumané léky do jednoho měsíce nebo pěti poločasů léčiva;
• 16. Pacienti, které výzkumník považuje za nevhodné pro účast v této studii.