Antibióticos Intraósseos Intracalvariosseous mais Intravenosos para Meningite Bacteriana Moderada a Grave (FLAME)

Critérios de Inclusão:

• 1. Idade 18-75 anos, género não limitado;

• 2. Cumprir os critérios de diagnóstico para meningite bacteriana moderada a grave:

  1. Cumprir os critérios de diagnóstico para meningite bacteriana, ou seja, cumprir pelo menos o item i:

     i. Temperatura corporal anormal (>38°C ou <36°C), líquido cefalorraquidiano (LCR) turvo ou purulento, leucocitose do LCR (>500×10⁶/L), concentração de glicose no LCR/concentração de glicose sérica <0,4, concentração de proteína no LCR >50 mg/dL, cumprindo o diagnóstico clínico; ii. Além do item i, testes microbianos positivos ou culturas de esfregaços de espécimes, cabeças de drenagem, implantes e LCR (excluindo contaminação e colonização), cumprindo o diagnóstico etiológico;

  2. Pontuação na escala de coma de Glasgow (GCS) ≤12 pontos ou uma diminuição de 2 pontos em relação à pontuação anterior;
  3. Pelo menos uma das seguintes condições está presente: alteração do estado de consciência, convulsões, envolvimento do parênquima cerebral, manifestações graves como ventilação mecânica ou suporte circulatório.

• 3. Após 48-72 horas de tratamento com antibióticos, se o investigador determinar que a condição do doente não apresenta melhoria significativa ou continua a piorar, ou se pelo menos uma das seguintes condições estiver presente:

  1. Sintomas e sinais relacionados com infeção intracraniana não mostram tendência de alívio ou pioram;
  2. A contagem de leucócitos no LCR não mostra tendência de diminuição, ou aumenta após diminuir;
  3. A concentração de proteína no LCR não mostra tendência de diminuição, ou aumenta após diminuir;
  4. A concentração de glicose no LCR/soro não mostra tendência de aumento, ou diminui após aumentar;
  5. A cultura bacteriana do LCR permanece positiva ou torna-se positiva novamente após inicialmente ser negativa.
• 4. Com base na condição do doente, pode ser necessário tratamento com polimixina B, tigeciclina ou vancomicina.
• 5. Obter consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

• 1. História de alergia à polimixina B, tigeciclina ou vancomicina;
• 2. Recebeu tratamento com antibióticos intratecais ou intraventriculares antes da randomização;
• 3. Doentes com infeção pulmonar grave/síndrome de dificuldade respiratória aguda (PaO₂/FiO₂ < 150 mmHg, FiO₂ ≥ 0,6, PEEP ≥ 5 cmH₂O) ou cuja causa primária de ventilação mecânica não é determinada como sendo infeção intracraniana;
• 4. Doentes com um foco primário de infeção extracraniana (ex.: pulmões, abdómen, trato urinário, etc.) que, após ressuscitação adequada com fluidos, requerem fármacos vasoativos para manter PAM ≥ 65 mmHg (ex.: noradrenalina ≥ 0,25 μg/kg/min) e lactato > 2 mmol/L, ou cuja causa primária de doença crítica não é determinada como sendo infeção intracraniana;
• 5. Doentes com contraindicações para administração transcraniana, como fratura craniana grave, visualização deficiente do diplóe craniano, ou craniectomia descompressiva planeada, que possa afetar a administração transcraniana.
• 6. Sinais clínicos de herniação cerebral, como dilatação e fixação pupilar unilateral ou bilateral; ou perda de outros reflexos do tronco cerebral determinados pelo investigador como sendo causados por meningite ou herniação cerebral; ou outros sinais incontroláveis de instabilidade dos sinais vitais;
• 7. Tendência hemorrágica considerada desfavorável para o procedimento pelo investigador: função de coagulação anormal (ex.: contagem de plaquetas <50×10⁹/L; tempo de protrombina [TP] >3 s), doentes com diagnóstico prévio de hemofilia ou outros distúrbios de coagulação;
• 8. Doentes com insuficiência hepática ou renal grave (onde insuficiência hepática grave é definida como valor de alanina aminotransferase (ALT) ≥3 vezes o limite superior do normal [LSN] ou valor de aspartato aminotransferase (AST) ≥3 vezes o LSN; insuficiência renal grave é definida como creatinina sérica (CRE) ≥1,5 vezes o LSN ou taxa de filtração glomerular (TFGe) <40 mL/min/1,73 m²);
• 9. Nos últimos 3 meses, o doente sofreu um enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST e/ou insuficiência cardíaca descompensada (cumprindo a classe funcional III ou IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque [NYHA]).
• 10. Doentes com anemia grave ou extremamente grave (hemoglobina < 60 g/L) no momento da randomização;
• 11. Doentes com infeção ativa por hepatite B (antigénio de superfície da hepatite B positivo e/ou DNA do VHB sérico positivo ou DNA do VHB sérico > 2 × 10⁸ UI/ml);
• 12. Doentes com anticorpo do vírus da hepatite C positivo ou história de teste positivo;
• 13. Doentes com teste de VIH positivo ou história de teste positivo;
• 14. Doentes grávidas, a amamentar, ou potencialmente grávidas, ou doentes a planear engravidar;
• 15. Doentes atualmente a participar noutros ensaios intervencionistas ou que tenham usado outros fármacos em investigação no prazo de um mês ou cinco meias-vidas do fármaco;
• 16. Doentes considerados inadequados para participar neste estudo pelo investigador.