Antibiotici Intracalvariossei più Endovenosi per la Meningite Batterica da Moderata a Grave (FLAME)

Criteri di inclusione:

• 1. Età 18-75 anni, sesso non limitato;

• 2. Rispetto dei criteri diagnostici per meningite batterica da moderata a grave:

  1. Rispetto dei criteri diagnostici per meningite batterica, ovvero rispettare almeno il punto i:

     i. Temperatura corporea anormale (>38℃ o <36℃), liquido cerebrospinale (CSF) torbido o purulento, leucocitosi del CSF (>500×10⁶/L), rapporto glucosio CSF/siero <0,4, concentrazione proteica del CSF >50 mg/dL, che soddisfa la diagnosi clinica; ii. Oltre al punto i, test microbiologici o colture positivi di strisci di campioni, teste di drenaggio, impianti e CSF (escluse contaminazioni e colonizzazioni), che soddisfano la diagnosi eziologica;

  2. Punteggio GCS ≤12 punti o diminuzione di 2 punti rispetto al punteggio precedente;
  3. Presenza di almeno una delle seguenti condizioni: alterazione dello stato di coscienza, convulsioni, coinvolgimento del parenchima cerebrale, manifestazioni gravi come ventilazione meccanica o supporto circolatorio.

• 3. Dopo 48-72 ore di trattamento antibiotico, se lo sperimentatore determina che le condizioni del paziente non mostrano miglioramenti significativi o continuano a peggiorare, o se è presente almeno una delle seguenti condizioni:

  1. Sintomi e segni correlati all'infezione intracranica non mostrano tendenza al miglioramento o peggiorano;
  2. La conta dei globuli bianchi nel CSF non mostra tendenza alla diminuzione, o aumenta dopo una diminuzione;
  3. La concentrazione proteica del CSF non mostra tendenza alla diminuzione, o aumenta dopo una diminuzione;
  4. Il rapporto glucosio CSF/siero non mostra tendenza all'aumento, o diminuisce dopo un aumento;
  5. La coltura batterica del CSF rimane positiva o diventa nuovamente positiva dopo essere inizialmente negativa.
• 4. In base alle condizioni del paziente, può essere necessario un trattamento con polimixina B, tigeciclina o vancomicina.
• 5. Ottenimento del consenso informato.

Criteri di esclusione:

• 1. Storia di allergia a polimixina B, tigeciclina o vancomicina;
• 2. Ricezione di trattamento antibiotico intratecale o intraventricolare prima della randomizzazione;
• 3. Pazienti con grave infezione polmonare/sindrome da distress respiratorio acuto (PaO₂/FiO₂ < 150 mmHg, FiO₂ ≥ 0,6, PEEP ≥ 5 cmH₂O) o la cui causa primaria della ventilazione meccanica non è determinata essere un'infezione intracranica;
• 4. Pazienti con un focolaio infettivo extracranico primario (es. polmoni, addome, tratto urinario, ecc.) che, dopo un'adeguata rianimazione con fluidi, richiedono farmaci vasoattivi per mantenere MAP ≥ 65 mmHg (es. norepinefrina ≥ 0,25 μg/kg/min) e lattato > 2 mmol/L, o la cui causa primaria della malattia critica non è determinata essere un'infezione intracranica;
• 5. Pazienti con controindicazioni alla somministrazione transcranica, come grave frattura cranica, scarsa visualizzazione del diploe cranico, o craniectomia decompressiva pianificata, che può influenzare la somministrazione transcranica.
• 6. Segni clinici di ernia cerebrale, come dilatazione e fissazione pupillare unilaterale o bilaterale; o perdita di altri riflessi del tronco encefalico determinata dallo sperimentatore essere causata da meningite o ernia cerebrale; o altri segni incontrollabili di instabilità dei segni vitali;
• 7. Tendenza emorragica ritenuta sfavorevole per la procedura dallo sperimentatore: funzione coagulativa anormale (es. conta piastrinica <50×10⁹/L; tempo di protrombina [PT]>3 s), pazienti con precedente diagnosi di emofilia o altri disturbi della coagulazione;
• 8. Pazienti con grave insufficienza epatica o renale (dove grave insufficienza epatica è definita come valore di alanina aminotransferasi [ALT] ≥3 volte il limite superiore del normale [ULN] o valore di aspartato aminotransferasi [AST] ≥3 volte l'ULN; grave insufficienza renale è definita come creatinina sierica [CRE] ≥1,5 volte l'ULN o velocità di filtrazione glomerulare [eGFR] <40 mL/min/1,73 m²);
• 9. Nei 3 mesi precedenti, il paziente ha avuto un infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST e/o scompenso cardiaco (che soddisfa la classe funzionale III o IV della New York Heart Association [NYHA]).
• 10. Pazienti con anemia grave o estremamente grave (emoglobina < 60 g/L) al momento della randomizzazione;
• 11. Pazienti con infezione attiva da epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo e/o DNA dell'HBV sierico positivo o DNA dell'HBV sierico > 2 × 10⁸ IU/mL);
• 12. Pazienti con anticorpi del virus dell'epatite C positivi o una storia di test positivi;
• 13. Pazienti con test HIV positivo o una storia di test positivi;
• 14. Pazienti in gravidanza, allattamento o potenzialmente gravide, o pazienti che pianificano una gravidanza;
• 15. Pazienti attualmente partecipanti ad altri studi interventistici o che hanno utilizzato altri farmaci sperimentali entro un mese o cinque emivite del farmaco;
• 16. Pazienti ritenuti non idonei a partecipare a questo studio dallo sperimentatore.