Intrakalvariøs plus intravenøs antibiotika til moderat til svær bakteriel meningitis (FLAME)

Inklusionskriterier:

• 1. Alder 18-75 år, køn ikke begrænset;

• 2. Opfylder diagnostiske kriterier for moderat til svær bakteriell meningitis:

  1. Opfylder diagnostiske kriterier for bakteriell meningitis, dvs. opfylder mindst punkt i:

     i. Unormal kropstemperatur (>38°C eller <36°C), uklar eller purulent cerebrospinalvæske (CSF), CSF-leukocytose (>500×10⁶/L), CSF-glukose/serumglukosekoncentration <0,4, CSF-proteinkoncentration >50 mg/dL, opfylder den kliniske diagnose; ii. Udover punkt i, positive mikrobielle tests eller kulturer fra prøveudstryg, drænrørsender, implantater og CSF (eksklusiv kontamination og kolonisering), opfylder den ætiologiske diagnose;

  2. GCS-score ≤12 point eller et fald på 2 point fra forrige score;
  3. Mindst én af følgende tilstande er til stede: ændret bevidsthed, kramper, hjerneparenkyminvolvering, svære manifestationer som mekanisk ventilation eller cirkulationsstøtte.

• 3. Efter 48-72 timers antibiotikabehandling, hvis undersøgeren vurderer, at patientens tilstand ikke viser signifikant forbedring eller fortsætter med at forværres, eller hvis mindst én af følgende betingelser er til stede:

  1. Symptomer og tegn relateret til intrakraniel infektion viser ingen tendens til lindring eller forværres;
  2. CSF-hvide blodlegemer viser ingen tendens til fald, eller stiger efter at være faldet;
  3. CSF-proteinkoncentration viser ingen tendens til fald, eller stiger efter at være faldet;
  4. CSF/serumglukosekoncentration viser ingen tendens til stigning, eller falder efter at være steget;
  5. CSF-bakteriekultur forbliver positiv eller bliver positiv igen efter først at have været negativ.
• 4. Baseret på patientens tilstand kan behandling med polymyxin B, tigecyclin eller vancomycin være nødvendig.
• 5. Indhent informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

• 1. Tidligere allergi over for polymyxin B, tigecyclin eller vancomycin;
• 2. Modtaget intratekal eller intraventrikulær antibiotikabehandling før randomisering;
• 3. Patienter med svær lungeinfektion/akut respiratorisk distress-syndrom (PaO₂/FiO₂ < 150 mmHg, FiO₂ ≥ 0,6, PEEP ≥ 5 cmH₂O) eller hvis primære årsag til mekanisk ventilation ikke vurderes at være intrakraniel infektion;
• 4. Patienter med et primært ekstrakranielt infektionsfokus (f.eks. lunger, abdomen, urinveje osv.) som efter adækvat væskereanimation kræver vasoaktive lægemidler for at opretholde MAP ≥ 65 mmHg (f.eks. norepinefrin ≥ 0,25 μg/kg/min) og laktat > 2 mmol/L, eller hvis primære årsag til kritisk sygdom ikke vurderes at være intrakraniel infektion;
• 5. Patienter med kontraindikationer mod transkraniel administration, såsom svær kraniebrud, dårlig visualisering af diploë, eller planlagt dekompressiv kraniektomi, som kan påvirke transkraniel administration.
• 6. Kliniske tegn på cerebral herniation, såsom unilateral eller bilateral pupilludvidelse og fixation; eller tab af andre hjernestamme-reflekser vurderet af undersøgeren at være forårsaget af meningitis eller cerebral herniation; eller andre ukontrollable tegn på ustabile vitale tegn;
• 7. Blødningstendens vurderet ufordelagtig for proceduren af undersøgeren: unormal koagulationsfunktion (f.eks. trombocytantal <50×10⁹/L; protrombintid [PT]>3 s), patienter med tidligere diagnosticeret hæmofili eller andre koagulationsforstyrrelser;
• 8. Patienter med svær hepatisk eller renal insufficiens (hvor svær hepatisk insufficiens defineres som alaninaminotransferase (ALT)-værdi ≥3 gange øvre normalgrænse (ULN) eller aspartataminotransferase (AST)-værdi ≥3 gange ULN; svær renal insufficiens defineres som serumkreatinin (CRE) ≥1,5 gange ULN eller glomerulær filtrationsrate (eGFR) <40 mL/min/1,73 m²);
• 9. Inden for de sidste 3 måneder har patienten oplevet et akut ST-segmentelevationsmyokardieinfarkt og/eller dekompenseret hjertesvigt (opfylder New York Heart Association [NYHA] funktionsklasse III eller IV).
• 10. Patienter med svær eller ekstremt svær anæmi (hæmoglobin < 60 g/L) på randomiseringstidspunktet;
• 11. Patienter med aktiv hepatitis B-infektion (positiv hepatitis B-overfladeantigen og/eller positivt serum HBV-DNA eller serum HBV-DNA > 2 × 10⁸ IU/ml);
• 12. Patienter med positivt hepatitis C-virus-antistof eller en historie med positiv test;
• 13. Patienter med positiv HIV-test eller en historie med positiv test;
• 14. Gravide, ammende eller potentielt gravide patienter, eller patienter, der planlægger at blive gravide;
• 15. Patienter, der i øjeblikket deltager i andre interventionsstudier eller har brugt andre undersøgelseslægemidler inden for en måned eller fem lægemiddelhalveringstider;
• 16. Patienter vurderet uegnede til deltagelse i dette studie af undersøgeren.