Intrakalvariossäre plus intravenöse Antibiotika für moderate bis schwere bakterielle Meningitis (FLAME)

Einschlusskriterien:

• 1. Alter 18-75 Jahre, Geschlecht nicht beschränkt;

• 2. Erfüllung der diagnostischen Kriterien für mittelschwere bis schwere bakterielle Meningitis:

  1. Erfüllung der diagnostischen Kriterien für bakterielle Meningitis, d.h. Erfüllung mindestens eines Punktes i:

     i. Abnormale Körpertemperatur (>38°C oder <36°C), trübe oder eitrige Liquor cerebrospinalis (CSF), CSF-Leukozytose (>500×10⁶/L), CSF-Glukose/Serum-Glukose-Konzentration <0,4, CSF-Proteinkonzentration >50 mg/dL, Erfüllung der klinischen Diagnose; ii. Zusätzlich zu Punkt i positive mikrobiologische Tests oder Kulturen von Abstrichen, Drainageröhrenköpfen, Implantaten und CSF (ausgenommen Kontamination und Besiedlung), Erfüllung der ätiologischen Diagnose;

  2. GCS-Score ≤12 Punkte oder eine Abnahme von 2 Punkten gegenüber dem vorherigen Score;
  3. Mindestens eine der folgenden Bedingungen liegt vor: Bewusstseinsveränderung, Krampfanfälle, Beteiligung des Hirnparenchyms, schwere Manifestationen wie mechanische Beatmung oder Kreislaufunterstützung.

• 3. Nach 48-72 Stunden Antibiotikabehandlung, wenn der Prüfer feststellt, dass sich der Zustand des Patienten nicht wesentlich verbessert oder sich weiter verschlechtert, oder wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen vorliegt:

  1. Symptome und Anzeichen im Zusammenhang mit der intrakraniellen Infektion zeigen keinen Trend zur Besserung oder verschlechtern sich;
  2. CSF-Leukozytenzahl zeigt keinen Abnahmetrend oder steigt nach einer Abnahme wieder an;
  3. CSF-Proteinkonzentration zeigt keinen Abnahmetrend oder steigt nach einer Abnahme wieder an;
  4. CSF/Serum-Glukose-Konzentration zeigt keinen Anstiegstrend oder sinkt nach einem Anstieg wieder;
  5. CSF-Bakterienkultur bleibt positiv oder wird nach anfänglich negativem Befund wieder positiv.
• 4. Basierend auf dem Zustand des Patienten kann eine Behandlung mit Polymyxin B, Tigecyclin oder Vancomycin erforderlich sein.
• 5. Einholung der Einwilligung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien:

• 1. Allergiegeschichte gegenüber Polymyxin B, Tigecyclin oder Vancomycin;
• 2. Intrathekale oder intraventrikuläre Antibiotikabehandlung vor der Randomisierung erhalten;
• 3. Patienten mit schwerer Lungeninfektion/akutem Atemnotsyndrom (PaO₂/FiO₂ < 150 mmHg, FiO₂ ≥ 0,6, PEEP ≥ 5 cmH₂O) oder deren primäre Ursache der mechanischen Beatmung nicht als intrakranielle Infektion bestimmt wird;
• 4. Patienten mit einem primären extrakraniellen Infektionsherd (z.B. Lunge, Abdomen, Harntrakt usw.), die nach adäquater Volumenreanimation vasoaktive Medikamente zur Aufrechterhaltung eines MAP ≥ 65 mmHg benötigen (z.B. Noradrenalin ≥ 0,25 µg/kg/min) und Laktat > 2 mmol/L, oder deren primäre Ursache der kritischen Erkrankung nicht als intrakranielle Infektion bestimmt wird;
• 5. Patienten mit Kontraindikationen für die transkranielle Verabreichung, wie schwere Schädelfraktur, schlechte Visualisierung des Schädeldiploë oder geplante dekompressive Kraniektomie, die die transkranielle Verabreichung beeinträchtigen könnten.
• 6. Klinische Anzeichen einer Hirnherniation, wie einseitige oder beidseitige Pupillenerweiterung und -fixierung; oder Verlust anderer Hirnstammreflexe, die vom Prüfer als durch Meningitis oder Hirnherniation verursacht bestimmt werden; oder andere unkontrollierbare Anzeichen instabiler Vitalzeichen;
• 7. Blutungsneigung, die vom Prüfer als für den Eingriff ungünstig erachtet wird: abnorme Gerinnungsfunktion (z.B. Thrombozytenzahl <50×10⁹/L; Prothrombinzeit [PT] >3 s), Patienten mit vorheriger Diagnose von Hämophilie oder anderen Gerinnungsstörungen;
• 8. Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz (wobei schwere Leberinsuffizienz definiert ist als Alanin-Aminotransferase (ALT)-Wert ≥3-fache der oberen Normgrenze (ULN) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Wert ≥3-fache der ULN; schwere Niereninsuffizienz ist definiert als Serumkreatinin (CRE) ≥1,5-fache der ULN oder glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <40 mL/min/1,73 m²);
• 9. Innerhalb der letzten 3 Monate hat der Patient einen akuten ST-Strecken-Hebungsinfarkt und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz (Erfüllung der New York Heart Association [NYHA]-Funktionsklasse III oder IV) erlebt.
• 10. Patienten mit schwerer oder extrem schwerer Anämie (Hämoglobin < 60 g/L) zum Zeitpunkt der Randomisierung;
• 11. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion (positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder positives Serum-HBV-DNA oder Serum-HBV-DNA > 2 × 10⁸ IU/ml);
• 12. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder positiver Testung in der Vorgeschichte;
• 13. Patienten mit positivem HIV-Test oder positiver Testung in der Vorgeschichte;
• 14. Schwangere, stillende oder potenziell schwangere Patientinnen oder Patientinnen mit Kinderwunsch;
• 15. Patienten, die derzeit an anderen interventionellen Studien teilnehmen oder innerhalb eines Monats oder fünf Arzneimittelhalbwertszeiten andere Prüfpräparate verwendet haben;
• 16. Patienten, die vom Prüfer als für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet erachtet werden.