EGFR変異肺がんの症状性脳転移に対する海馬保護放射線療法とオシメルチニブ併用療法 (HOPE-WBRT)
進行性EGFR変異非小細胞肺癌における症状性脳転移に対する海馬保護同期進行全脳放射線療法とオシメルチニブ併用療法：前向き第II相多施設単群臨床試験
調査の概要
状態
詳細な説明
研究の背景 非小細胞肺がん（NSCLC）は全ての肺がん症例の約85%を占め、中枢神経系は最も一般的な転移部位の一つである。 NSCLC患者の中でも、上皮成長因子受容体（EGFR）感受性変異（エクソン19欠失およびエクソン21 L858R変異）を有する患者は、脳転移のリスクが著しく高く、3年累積発生率は29.4%から60.3%の範囲である。 第3世代チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の広範な応用により、進行EGFR変異陽性NSCLC患者の中間無増悪生存期間（PFS）は24カ月以上に延長したが、従来治療の血液脳関門透過性の限界により、脳転移が最も顕著な治療失敗モードとなっている。
現在の脳転移に対する放射線治療戦略には固有の限界がある：4病変以下の定位的放射線治療（SRS）は、50%以上の遠隔頭蓋内再発リスクと、TKIとの併用による放射線壊死の増加に関連し、一方、4病変以上に対する従来の全脳照射（WBRT）は、最適とは言えない局所腫瘍制御と、主に海馬損傷による不可逆的な神経認知障害をもたらす。 オシメルチニブは、第3世代EGFR-TKIであり、第1世代および第2世代製剤と比較して優れた脳脊髄液透過性（2.5%～16%）を示し、強力な頭蓋内効果を実証している。 海馬温存全脳照射同時統合ブースト（HS-WBRT+SIB）は、海馬平均線量を9Gy以下（最大線量16Gy以下）に制限しながら転移病変にブースト線量を照射する新技術であり、認知機能低下リスクの低減（海馬転移率はわずか1.4%～4.5%）と局所制御の改善が示されている。
前臨床および臨床的証拠は、放射線治療が血液脳関門を破壊して頭蓋内薬物濃度を高め、一方でTKIが腫瘍の放射線感受性を高め、相乗的な治療効果を形成することを示している。 しかし、未治療EGFR変異陽性NSCLC患者の症候性脳転移に対する最適化された併用戦略は、依然として満たされていない臨床的ニーズである。 本研究は、HS-WBRT+SIBとオシメルチニブの併用療法の有効性と安全性を検証し、現在の治療の限界に対処し、より効果的で忍容性の高い治療選択肢を提供することを目的とする。
研究デザイン 2.1 試験の種類 前向き、単群、多施設共同、非盲検、第II相探索的臨床試験（研究者主導治験、IIT；非IND）。
2.2 研究期間 予定開始日：2025年10月 予定終了日：2027年10月 総期間：2年（治療完了または進行後の24カ月の生存追跡期間を含む）。
2.3 研究施設 天津医科大学腫瘍医院（主導施設）、天津市胸科医院、天津環湖医院。
2.4 研究対象集団 2.4.1 対象集団 EGFR感受性変異（エクソン19欠失またはエクソン21 L858R変異）を有し、NSCLCによる症候性脳転移を有する未治療患者。
2.4.2 サンプルサイズ 合計74名の患者を登録予定。 サンプルサイズは、主要評価項目である頭蓋内無増悪生存期間（iPFS）に基づいて計算され、歴史的対照群のiPFSは17カ月（FLAURA2試験のcEFRコホートより導出）である。 両側αを0.1、検出力を0.8、24カ月の登録および追跡期間、10%の脱落率を仮定すると、必要なサンプルサイズは74名（評価可能症例66例＋脱落8例）である。
介入措置 3.1 放射線治療レジメン 技術：海馬温存全脳照射同時統合ブースト（HS-WBRT+SIB）。
線量：計画標的体積（PTV、全脳）：20 Gyを10分割；計画肉眼的腫瘍体積（PGTV、脳転移）：40 Gyを10分割。
分割：1日1回、週5日、連続照射。 海馬線量制約：平均線量（Dmean）≦9 Gy（許容≦10 Gy）；最大線量（Dmax）≦16 Gy（許容≦17 Gy）。
3.2 薬剤レジメン 研究薬：オシメルチニブメシル酸錠（Tagrisso®）。 投与量と用法：80 mgを1日1回経口投与、朝食後30分以内に服用、28日を1サイクルとする。
放射線治療のタイミング：オシメルチニブ初回投与後28日以内に開始。
期間：疾患進行、耐容できない毒性、インフォームド・コンセントの撤回、または研究者判断による終了まで継続投与。
用量調整：NCI-CTCAE v5.0に基づくグレード3以上の有害事象（AE）の場合、治療を中断または用量を40 mg/日に減量することができる。 服用忘れの場合は補充せず、次回予定通りに投与する。
3.3 併用薬剤 強力なCYP3A4誘導薬（例：リファンピシン、フェニトイン）およびセイヨウオトギリソウの併用は避ける。 やむを得ない場合、オシメルチニブの用量を160 mg/日に増量し、誘導薬中止3週間後に80 mg/日に戻すことができる。
P-gp/BCRP基質薬（例：ジゴキシン、ダビガトラン）およびQT延長薬（例：フルオロキノロン系、アミオダロン）には注意を要し、厳重なモニタリングが必要である。
酸分泌抑制薬は用量調整なしで使用可能。
評価項目 4.1 主要評価項目 頭蓋内無増悪生存期間（iPFS）：治療開始から最初の頭蓋内疾患進行、以前にコントロールされていた頭蓋内高血圧の悪化、またはあらゆる原因による死亡までの時間。
4.2 副次評価項目 4.2.1 有効性指標 全無増悪生存期間（PFS）：治療開始から最初の全身的疾患進行またはあらゆる原因による死亡までの時間。
頭蓋内/全身的奏効率（ORR）：RECIST v1.1に基づき完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を達成した患者の割合。
頭蓋内/全身的奏効期間（DoR）：CR/PRの最初の確認から疾患進行または死亡までの時間。
頭蓋内/全身的疾患制御率（DCR）：RECIST v1.1に基づきCR、PR、または安定（SD）を達成した患者の割合。
全生存期間（OS）：治療開始からあらゆる原因による死亡までの時間。 4.2.2 安全性指標 有害事象（AE）/重篤な有害事象（SAE）：NCI-CTCAE v5.0に基づき評価・グレーディングし、発現時間、重症度、持続期間、管理、転帰を含む。
神経認知機能：ミニメンタルステート検査（MMSE）およびホプキンス言語学習検査改訂版（HVLT-R）により評価。
全身状態：各サイクルでECOGスコアを評価。 生活の質（QoL）：EORTC QLQ-C30質問票により評価。 検査：指定時点での一般血液検査、生化学検査、凝固検査、心機能検査（心エコー）。
研究手順 5.1 スクリーニング期間（Day -14 から Day 1） インフォームド・コンセント取得、病歴確認、身体検査実施。
ベースライン評価実施：ECOGスコア、MMSE、HVLT-R、EORTC QLQ-C30、バイタルサイン、EGFR遺伝子検査、造影脳CT/MRI、胸部CT/PET-CT、腹部/頸部超音波、検査（血液学、生化学、凝固）、心エコー。
5.2 治療期間（28日サイクル） Day 1にオシメルチニブ投与開始；28日以内に放射線治療開始。
サイクル評価：一般血液検査（最初の2サイクルは週1回、その後サイクルごと）、生化学検査（サイクル1 Day 15および各サイクル終了時）、ECOGスコア、MMSE、HVLT-R、AEモニタリングを各来院時実施。
有効性評価：造影脳CT/MRIおよび胸部CTをRECIST v1.1に基づき3サイクルごと（±7日）実施。
5.3 追跡期間 安全性追跡：治療中止後30日までAE、検査、QoLのモニタリングを継続。
生存追跡：24カ月間、3カ月ごとに電話追跡を行い、生存状態およびその後の抗腫瘍治療を収集。
統計解析 6.1 解析集団 全解析セット（FAS）：少なくとも1回のオシメルチニブ投与を受けた全登録患者。
プロトコル遵守セット（PPS）：主要プロトコル逸脱のないFASのサブセット。 安全性解析セット（SS）：少なくとも1回のオシメルチニブ投与を受け、少なくとも1回のベースライン後の安全性評価を有する全登録患者。
6.2 統計手法 記述統計：連続データ（例：年齢、検査値）は平均、標準偏差、中央値、最小/最大値で要約；カテゴリカルデータ（例：AE発生率）は頻度とパーセンテージで要約。
時間事象解析：iPFS、PFS、OSはカプラン・マイヤー法により95%信頼区間（CI）で推定。
有効性指標：ORRおよびDCRは点推定値と95% CIで提示。 安全性解析：AE発生率を頻度とパーセンテージで要約；検査パラメータおよび神経認知スコアの変化は記述的に記載。
品質保証およびデータ管理 医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）、ヘルシンキ宣言、地域規制への遵守。 プロトコル改訂には倫理委員会の承認が必要。
臨床研究コーディネーターによる定期的なモニタリングにより、データの正確性、完全性、プロトコル遵守を確保。
電子データキャプチャー（EDC）システムをデータ収集に使用；データベースは研究者、データマネージャー、統計家による検証後ロック。
研究記録（インフォームド・コンセント文書、CRF、検査報告書）は規制要件に従って保管。
- 研究終了および中止 8.1 患者の中止 患者による任意の中止。 耐容できない毒性または有害事象。 疾患進行（画像的または臨床的）。 妊娠または追跡不能。 研究者判断による中止（例：プロトコル逸脱、新たな併存疾患）。
8.2 研究の終了 患者への容認できないまたは予期しないリスク。 実施中に特定された重大なプロトコル設計上の欠陥。 研究者により無益と判断される治療効果の欠如。 倫理委員会または規制当局による早期終了。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：pang qingsong Chief Physician, PhD
- 電話番号：18622221203
- メール：pangqingsong@tjmuch.com
研究場所
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Tianjin、中国
- 募集
- Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準：
- 登録前に書面によるインフォームド・コンセントを取得済みであること；
- 年齢18～75歳；
- 組織病理学的に確認された非小細胞肺腺癌（NSCLC）；EGFR遺伝子検査によりEGFR感受性変異（エクソン19欠失（19del）およびエクソン21 L858R変異）が確認され（各研究センターの研究者により検証・確認済み）；
- 造影脳CT/MRIにより確認された脳転移；局所線量増強を必要とする脳転移病変数は1～10個で、少なくとも1つの測定可能な頭蓋内病変の直径が≥10mm；転移病変と重要な脳機能領域との距離が放射線治療関連の要件を満たす；造影頭蓋外CT/PET-CTにより確認された少なくとも1つの測定可能な病変（RECIST v1.1基準に基づく）；
- 症状のある脳転移；
- ECOGパフォーマンスステータススコア：0～2；
- 予想生存期間が12週間以上；
- NSCLCに対する既往の抗腫瘍治療を受けていない；
- 主要臓器機能が正常で、以下の要件を満たす（14日以内に血液成分または細胞増殖因子の投与なし）：
A) 血液検査基準：Hb≥100g/L；ANC≥1.5×10⁹/L；PLT≥75×10⁹/L；B) 生化学検査基準：TBIL≤1.5×ULN（正常上限）；ALTおよびAST≤2.5×ULN（肝転移患者の場合、ALTおよびAST≤5×ULN）；血清クレアチニン≤1.5×ULN、クレアチニンクリアランス率≥50ml/min（Cockroft-Gault式に基づく計算）；C) 凝固機能基準：INR≤1.5×ULNおよびAPTT≤1.5×ULN；D) 心臓カラードプラー超音波：左室駆出率（LVEF）≥50%；
- 外科的に不妊化されていない患者または妊娠可能な女性：研究治療期間中および研究治療終了後3ヶ月間、医学的に承認された避妊法（例：子宮内避妊器具、経口避妊薬、コンドーム）を使用すること；外科的に不妊化されていない妊娠可能な女性は、研究登録前7日以内に血清または尿HCG検査が陰性であり、授乳中でないこと。
全ての被験者は自発的に研究に参加し、良好なコンプライアンスを持ち、安全性および全生存期間のフォローアップに協力する意思があること。
除外基準：
- 制御不能な第三腔体液貯留（例：胸水、腹水）があり、ドレナージまたはその他の介入で管理できない場合；
- 経口薬剤投与および吸収を妨げる複数の要因がある場合（例：嚥下不能、胃腸切除後、慢性下痢、腸閉塞など）；
- 妊娠中または妊娠を計画していることが判明している患者、または研究期間を通じて効果的な避妊措置を採用することを拒否する妊娠可能な女性；
- 重篤な併存疾患を有する患者、または研究者が登録不適格と判断した患者；
- 髄膜転移を有する患者；
- 登録前4週間以内に他の薬剤臨床試験に参加している；
- 他の抗腫瘍療法を併用している；
- 被験者に精神科薬物乱用、アルコール依存症、または薬物依存の既知の既往歴がある；
- 研究薬剤に干渉する可能性のある基礎疾患（例：臨床的に有意な心電図異常、活動性間質性肺疾患）；
- 研究者が被験者に害を及ぼす可能性がある、または研究要件を満たせない、または遵守できないと判断したその他のあらゆる状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：海馬温存全脳放射線療法 + 脳転移への同時積分ブースト + O
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海馬温存全脳放射線療法 + 脳転移への同時統合ブースト + O
海馬保護放射線療法とオシメルチニブを併用したEGFRクラシック変異肺癌における症状性脳転移の治療
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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頭蓋内無増悪生存期間（iPFS）
時間枠：36ヶ月
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iPFSは、無作為化の日から初めて客観的に文書化された頭蓋内腫瘍の進行またはいかなる原因による死亡の日までの期間と定義されます。
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36ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存期間（OS）
時間枠：36か月
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OSは、無作為化の日からあらゆる原因による死亡までの期間の長さです。
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36か月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全身性PFS
時間枠：36か月
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全身性PFSは、無作為化の日から最初に客観的に文書化された全身性腫瘍の進行またはあらゆる原因による死亡の日までの期間と定義されます。
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36か月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- HOPE-WBRT
- E20251326 (その他の識別子：Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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