Гиппокамп-протективная лучевая терапия в комбинации с осимертинибом при симптоматических метастазах в головной мозг у пациентов с EGFR-мутантным раком легкого (HOPE-WBRT)

1. Обоснование исследования Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет примерно 85% всех случаев рака легкого, при этом центральная нервная система является одним из наиболее частых мест метастазирования. Среди пациентов с НМРЛ у пациентов с чувствительными мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (делеция экзона 19 и мутация L858R экзона 21) значительно выше риск метастазирования в головной мозг, с кумулятивной частотой в течение 3 лет от 29,4% до 60,3%. С широким применением ингибиторов тирозинкиназы (TKI) третьего поколения медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией EGFR была увеличена до более чем 24 месяцев, но метастазирование в головной мозг стало наиболее выраженным режимом неудачи из-за ограниченного проникновения через гематоэнцефалический барьер при традиционном лечении.

   Текущие стратегии лучевой терапии при метастазах в головной мозг имеют внутренние ограничения: стереотаксическая радиохирургия (SRS) для ≤4 очагов связана с >50% риском отдаленного внутричерепного рецидива и повышенным риском радиационного некроза при комбинации с TKI, в то время как традиционная лучевая терапия всего головного мозга (WBRT) для >4 очагов приводит к неоптимальному локальному контролю опухоли и необратимым нейрокогнитивным нарушениям, в основном из-за повреждения гиппокампа. Осимертиниб, EGFR-TKI третьего поколения, демонстрирует превосходное проникновение в спинномозговую жидкость (2,5%-16%) по сравнению с препаратами первого и второго поколения, показывая мощную внутричерепную эффективность. Лучевая терапия всего головного мозга с защитой гиппокампа и одновременным интегрированным бустом (HS-WBRT+SIB) — это новая методика, которая ограничивает среднюю дозу на гиппокамп до ≤9 Гр (максимальная доза ≤16 Гр) при одновременной доставке усиленной дозы на метастатические очаги, что, как было показано, снижает риск когнитивного снижения (частота метастазов в гиппокамп всего 1,4%-4,5%) и улучшает локальный контроль.

   Доклинические и клинические данные указывают, что лучевая терапия может нарушать гематоэнцефалический барьер для повышения внутричерепной концентрации препарата, в то время как TKI могут сенсибилизировать опухоль к облучению, формируя синергетический терапевтический эффект. Однако остается неудовлетворенная клиническая потребность в оптимизированной комбинированной стратегии для симптомных метастазов в головной мозг у наивных к лечению пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR. Это исследование направлено на подтверждение эффективности и безопасности комбинации HS-WBRT+SIB с осимертинибом, устранение ограничений текущих методов лечения и предоставление более эффективного и переносимого терапевтического варианта.

2. Дизайн исследования 2.1 Тип исследования Проспективное, однорукое, многоцентровое, открытое, исследовательское клиническое исследование II фазы (Исследование, инициированное исследователем, IIT; Non-IND).

   2.2 Период исследования Ожидаемая дата начала: октябрь 2025 г. Ожидаемая дата окончания: октябрь 2027 г. Общая продолжительность: 2 года, включая 24-месячный период наблюдения за выживаемостью после завершения лечения или прогрессирования.

   2.3 Центры исследования Онкологический институт и больница Тяньцзиньского медицинского университета (ведущий центр), Тяньцзиньская больница грудных болезней и Тяньцзиньская больница Хуаньху.

   2.4 Исследуемая популяция 2.4.1 Целевая популяция Наивные к лечению пациенты с чувствительными мутациями EGFR (делеция экзона 19 или мутация L858R экзона 21) и симптомными метастазами в головной мозг от НМРЛ.

   2.4.2 Размер выборки Планируется включить в общей сложности 74 пациента. Размер выборки рассчитан на основе первичной конечной точки — внутричерепной выживаемости без прогрессирования (iPFS), с историческим контролем iPFS 17 месяцев (получено из когорты cEFR исследования FLAURA2). Предполагая двусторонний α 0,1, мощность 0,8, периоды набора и наблюдения 24 месяца и 10% отсева, требуемый размер выборки составляет 74 пациента (66 оцениваемых случаев плюс 8 отсевов).

3. Меры вмешательства 3.1 Режим лучевой терапии Техника: Лучевая терапия всего головного мозга с защитой гиппокампа и одновременным интегрированным бустом (HS-WBRT+SIB).

   Доза: Планируемый целевой объем (PTV, весь головной мозг): 20 Гр в 10 фракциях; Планируемый объем видимой опухоли (PGTV, метастазы в головной мозг): 40 Гр в 10 фракциях.

   Фракционирование: Один раз в день, 5 дней в неделю, последовательная лучевая терапия. Ограничения дозы на гиппокамп: Средняя доза (Dmean) ≤9 Гр (допустимо ≤10 Гр); Максимальная доза (Dmax) ≤16 Гр (допустимо ≤17 Гр).

   3.2 Режим лекарственной терапии Исследуемый препарат: Таблетки мезилата осимертиниба (Tagrisso®). Дозировка и применение: 80 мг перорально один раз в день, принимается в течение 30 минут после завтрака, 28 дней как один цикл.

   Время начала лучевой терапии: Начинается в течение 28 дней после первой дозы осимертиниба.

   Продолжительность: Непрерывное применение до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности, отзыва информированного согласия или прекращения по решению исследователя.

   Корректировка дозы: При нежелательных явлениях (НЯ) степени ≥3 по NCI-CTCAE v5.0 лечение может быть прервано или доза снижена до 40 мг/сут. Пропущенные дозы не восполняются; последующие дозы вводятся по графику.

   3.3 Сопутствующие лекарства Избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин) и зверобоя. Если это неизбежно, доза осимертиниба может быть увеличена до 160 мг/сут и восстановлена до 80 мг/сут через 3 недели после отмены индуктора.

   Осторожность с субстратами P-gp/BCRP (например, дигоксин, дабигатран) и препаратами, удлиняющими интервал QT (например, фторхинолоны, амиодарон); требуется тщательный мониторинг.

   Кислотоподавляющие средства могут использоваться без корректировки дозы.

4. Конечные точки 4.1 Первичная конечная точка Внутричерепная выживаемость без прогрессирования (iPFS): Время от начала лечения до первого документированного внутричерепного прогрессирования заболевания, ухудшения ранее контролируемой внутричерепной гипертензии или смерти от любой причины.

   4.2 Вторичные конечные точки 4.2.1 Показатели эффективности Общая выживаемость без прогрессирования (ВБП): Время от начала лечения до первого документированного системного прогрессирования заболевания или смерти от любой причины.

   Внутричерепная/системная частота объективного ответа (ЧОО): Доля пациентов, достигших полного ответа (ПО) или частичного ответа (ЧО) по RECIST v1.1.

   Внутричерепная/системная продолжительность ответа (ПО): Время от первого подтверждения ПО/ЧО до прогрессирования заболевания или смерти.

   Внутричерепная/системная частота контроля заболевания (ЧКЗ): Доля пациентов, достигших ПО, ЧО или стабилизации заболевания (СЗ) по RECIST v1.1.

   Общая выживаемость (ОВ): Время от начала лечения до смерти от любой причины. 4.2.2 Показатели безопасности Нежелательные явления (НЯ)/Серьезные нежелательные явления (СНЯ): Оцениваются и градируются по NCI-CTCAE v5.0, включая время начала, тяжесть, продолжительность, ведение и исход.

   Нейрокогнитивная функция: Оценивается с помощью Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) и Пересмотренного теста вербального обучения Хопкинса (HVLT-R).

   Общее состояние: Оценка по шкале ECOG на каждом цикле. Качество жизни (КЖ): Оценивается с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Лабораторные тесты: Общий анализ крови, биохимия, коагулограмма и функция сердца (эхокардиограмма) в указанные моменты времени.

5. Процедуры исследования 5.1 Скрининговый период (День -14 до День 1) Получение информированного согласия, изучение истории болезни и проведение физического обследования.

   Проведение базовых оценок: оценка по шкале ECOG, MMSE, HVLT-R, EORTC QLQ-C30, жизненные показатели, тестирование гена EGFR, контрастная КТ/МРТ головного мозга, КТ/ПЭТ-КТ грудной клетки, УЗИ брюшной полости/шеи, лабораторные тесты (гематология, биохимия, коагулограмма) и эхокардиограмма.

   5.2 Период лечения (28-дневные циклы) Начать введение осимертиниба на День 1; начать лучевую терапию в течение 28 дней.

   Оценки цикла: Общий анализ крови (еженедельно в течение первых 2 циклов, затем каждый цикл), биохимия (День 15 Цикла 1 и конец каждого цикла), оценка по шкале ECOG, MMSE, HVLT-R и мониторинг НЯ на каждом визите.

   Оценка эффективности: Контрастная КТ/МРТ головного мозга и КТ грудной клетки каждые 3 цикла (±7 дней) по RECIST v1.1.

   5.3 Период наблюдения Наблюдение за безопасностью: Продолжение мониторинга НЯ, лабораторных тестов и КЖ до 30 дней после прекращения лечения.

   Наблюдение за выживаемостью: Телефонное наблюдение каждые 3 месяца в течение 24 месяцев для сбора данных о статусе выживаемости и последующем противоопухолевом лечении.

6. Статистический анализ 6.1 Анализируемые популяции Полный анализируемый набор (FAS): Все включенные пациенты, получившие хотя бы одну дозу осимертиниба.

   Набор по протоколу (PPS): Подмножество FAS без серьезных нарушений протокола. Набор безопасности (SS): Все включенные пациенты, получившие хотя бы одну дозу осимертиниба и имевшие хотя бы одну оценку безопасности после базовой.

   6.2 Статистические методы Описательная статистика: Непрерывные данные (например, возраст, лабораторные значения) суммируются как среднее, стандартное отклонение, медиана, мин/макс; категориальные данные (например, частота НЯ) как частота и процент.

   Анализ времени до события: iPFS, ВБП и ОВ оцениваются методом Каплана-Мейера с 95% доверительными интервалами (ДИ).

   Показатели эффективности: ЧОО и ЧКЗ представлены как точечные оценки с 95% ДИ. Анализ безопасности: Частота НЯ суммируется по частоте и проценту; изменения лабораторных параметров и нейрокогнитивных оценок описаны описательно.

7. Обеспечение качества и управление данными Соблюдение Надлежащей клинической практики (GCP), Хельсинкской декларации и местных нормативных актов. Ревизии протокола требуют одобрения этического комитета.

   Регулярный мониторинг клиническими исследователями для обеспечения точности, полноты данных и соблюдения протокола.

   Использование системы электронного сбора данных (EDC) для сбора данных; база данных блокируется после проверки исследователями, менеджерами данных и статистиками.

   Записи исследования (формы информированного согласия, CRF, лабораторные отчеты) сохраняются в соответствии с нормативными требованиями.

8. Прекращение исследования и отзыв 8.1 Отзыв пациента Добровольный отзыв пациентом. Непереносимая токсичность или нежелательные явления. Прогрессирование заболевания (радиологическое или клиническое). Беременность или потеря для наблюдения. Отзыв по решению исследователя (например, нарушение протокола, новые сопутствующие заболевания).

8.2 Прекращение исследования Неприемлемые или неожиданные риски для пациентов. Выявленные серьезные недостатки дизайна протокола во время реализации. Отсутствие терапевтической эффективности, признанное исследователем бесперспективным. Досрочное прекращение этическим комитетом или регулирующими органами.