Radioterapia ochronna hipokampu w skojarzeniu z osimertynibem w leczeniu objawowych przerzutów do mózgu w raku płuca z mutacją EGFR (HOPE-WBRT)

1. Uzasadnienie badania Rak niedrobnokomórkowy płuca (NSCLC) stanowi około 85% wszystkich przypadków raka płuca, a ośrodkowy układ nerwowy jest jednym z najczęstszych miejsc przerzutów. Wśród pacjentów z NSCLC osoby z wrażliwymi mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (delecja eksonu 19 i mutacja L858R eksonu 21) stoją przed znacznie większym ryzykiem przerzutów do mózgu, przy skumulowanej częstości występowania w ciągu 3 lat wynoszącej od 29,4% do 60,3%. Dzięki powszechnemu zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej trzeciej generacji (TKI) mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR została wydłużona do ponad 24 miesięcy, ale przerzuty do mózgu stały się najbardziej znaczącym sposobem niepowodzenia leczenia z powodu ograniczonej penetracji bariery krew-mózg przez konwencjonalne terapie.

   Obecne strategie radioterapii przerzutów do mózgu mają wrodzone ograniczenia: stereotaktyczna radiochirurgia (SRS) dla ≤4 zmian wiąże się z >50% ryzykiem odległych nawrotów wewnątrzczaszkowych i zwiększonym ryzykiem martwicy popromiennej w połączeniu z TKI, podczas gdy konwencjonalna radioterapia całego mózgu (WBRT) dla >4 zmian prowadzi do suboptymalnej kontroli miejscowej guza i nieodwracalnych zaburzeń neuropoznawczych, głównie z powodu uszkodzenia hipokampa. Osimertynib, inhibitor EGFR-TKI trzeciej generacji, wykazuje lepszą penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego (2,5%-16%) w porównaniu z lekami pierwszej i drugiej generacji, demonstrując silną skuteczność wewnątrzczaszkową. Radioterapia całego mózgu z oszczędzaniem hipokampa z jednoczesnym zintegrowanym wzmocnieniem (HS-WBRT+SIB) to nowa technika, która ogranicza średnią dawkę w hipokampie do ≤9Gy (maksymalna dawka ≤16Gy), jednocześnie dostarczając wzmocnioną dawkę do zmian przerzutowych, co wykazano, zmniejsza ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych (wskaźnik przerzutów do hipokampa tylko 1,4%-4,5%) i poprawia kontrolę miejscową.

   Dowody przedkliniczne i kliniczne wskazują, że radioterapia może naruszyć barierę krew-mózg, aby zwiększyć stężenie leku wewnątrzczaszkowe, podczas gdy TKI mogą uwrażliwiać guzy na promieniowanie, tworząc synergistyczny efekt terapeutyczny. Jednak wciąż istnieje niezaspokojona potrzeba kliniczna dotycząca zoptymalizowanej łączonej strategii dla objawowych przerzutów do mózgu u nienauczonych wcześniej pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR. Niniejsze badanie ma na celu potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa HS-WBRT+SIB w połączeniu z osimertynibem, rozwiązując ograniczenia obecnych metod leczenia i zapewniając bardziej skuteczną i tolerowaną opcję terapeutyczną.

2. Projekt badania 2.1 Typ badania Prospektywne, jedno-ramienne, wieloośrodkowe, otwarte, badanie kliniczne fazy II eksploracyjne (badanie inicjowane przez badacza, IIT; Non-IND).

   2.2 Okres badania Oczekiwana data rozpoczęcia: październik 2025 Oczekiwana data zakończenia: październik 2027 Całkowity czas trwania: 2 lata, w tym 24-miesięczny okres obserwacji przeżycia po zakończeniu leczenia lub progresji.

   2.3 Miejsca badania Instytut i Szpital Onkologiczny Uniwersytetu Medycznego w Tiencinie (główne miejsce), Szpital Klatki Piersiowej w Tiencinie oraz Szpital Huanhu w Tiencinie.

   2.4 Populacja badania 2.4.1 Docelowa populacja Nienauczeni wcześniej pacjenci z wrażliwymi mutacjami EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21) i objawowymi przerzutami do mózgu z NSCLC.

   2.4.2 Wielkość próby Planuje się włączenie łącznie 74 pacjentów. Wielkość próby obliczono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego przeżycia wolnego od progresji wewnątrzczaszkowej (iPFS), z historyczną kontrolą iPFS wynoszącą 17 miesięcy (pochodzącą z kohorty cEFR badania FLAURA2). Zakładając dwustronne α 0,1, moc 0,8, 24-miesięczne okresy rekrutacji i obserwacji oraz 10% wskaźnik wycofania, wymagana wielkość próby to 74 pacjentów (66 ocenianych przypadków plus 8 wycofań).

3. Środki interwencji 3.1 Schemat radioterapii Technika: Radioterapia całego mózgu z oszczędzaniem hipokampa z jednoczesnym zintegrowanym wzmocnieniem (HS-WBRT+SIB).

   Dawka: Planowana objętość celu (PTV, cały mózg): 20 Gy w 10 frakcjach; Planowana objętość celu guza (PGTV, przerzuty do mózgu): 40 Gy w 10 frakcjach.

   Frakcjonowanie: Raz dziennie, 5 dni w tygodniu, kolejne sesje radioterapii. Ograniczenia dawki w hipokampie: Średnia dawka (Dmean) ≤9 Gy (dopuszczalna ≤10 Gy); Maksymalna dawka (Dmax) ≤16 Gy (dopuszczalna ≤17 Gy).

   3.2 Schemat leczenia Lek badany: Tabletki osimertynibu mesylanu (Tagrisso®). Dawkowanie i podawanie: 80 mg doustnie raz dziennie, przyjmowane w ciągu 30 minut po śniadaniu, 28 dni jako jeden cykl.

   Czas rozpoczęcia radioterapii: Rozpoczęta w ciągu 28 dni po pierwszej dawce osimertynibu.

   Czas trwania: Ciągłe podawanie do progresji choroby, nietolerowanej toksyczności, wycofania świadomej zgody lub zakończenia określonego przez badacza.

   Dostosowanie dawki: W przypadku zdarzeń niepożądanych (AE) stopnia ≥3 według NCI-CTCAE v5.0, leczenie może zostać przerwane lub dawka zmniejszona do 40 mg/dzień. Pominięte dawki nie są uzupełniane; kolejne dawki podawane są zgodnie z harmonogramem.

   3.3 Leki współistniejące Unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina) i dziurawca zwyczajnego. Jeśli nieuniknione, dawkę osimertynibu można zwiększyć do 160 mg/dzień i przywrócić do 80 mg/dzień 3 tygodnie po odstawieniu induktora.

   Ostrożność z substratami P-gp/BCRP (np. digoksyna, dabigatran) i lekami wydłużającymi odstęp QT (np. fluorochinolony, amiodaron); wymagane jest ścisłe monitorowanie.

   Leki hamujące wydzielanie kwasu mogą być stosowane bez dostosowania dawki.

4. Punkty końcowe 4.1 Pierwszorzędowy punkt końcowy Przeżycie wolne od progresji wewnątrzczaszkowej (iPFS): Czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszej udokumentowanej progresji choroby wewnątrzczaszkowej, pogorszenia wcześniej kontrolowanego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.

   4.2 Drugorzędowe punkty końcowe 4.2.1 Wskaźniki skuteczności Całkowite przeżycie wolne od progresji (PFS): Czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszej udokumentowanej ogólnoustrojowej progresji choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.

   Wewnątrzczaszkowy/ogólnoustrojowy wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR): Odsetek pacjentów osiągających całkowitą odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR) według RECIST v1.1.

   Wewnątrzczaszkowy/ogólnoustrojowy czas trwania odpowiedzi (DoR): Czas od pierwszego potwierdzenia CR/PR do progresji choroby lub śmierci.

   Wewnątrzczaszkowy/ogólnoustrojowy wskaźnik kontroli choroby (DCR): Odsetek pacjentów osiągających CR, PR lub stabilną chorobę (SD) według RECIST v1.1.

   Całkowite przeżycie (OS): Czas od rozpoczęcia leczenia do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. 4.2.2 Wskaźniki bezpieczeństwa Zdarzenia niepożądane (AE)/Poważne zdarzenia niepożądane (SAE): Oceniane i klasyfikowane według NCI-CTCAE v5.0, w tym czas wystąpienia, nasilenie, czas trwania, postępowanie i wynik.

   Funkcje neuropoznawcze: Oceniane za pomocą Mini-Mental State Examination (MMSE) i Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R).

   Stan sprawności: Wynik ECOG oceniany w każdym cyklu. Jakość życia (QoL): Oceniana za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Badania laboratoryjne: Rutynowe badania krwi, biochemia, koagulacja i funkcja serca (echokardiogram) w określonych punktach czasowych.

5. Procedury badania 5.1 Okres badań przesiewowych (dzień -14 do dzień 1) Uzyskanie świadomej zgody, przegląd historii medycznej i wykonanie badania fizykalnego.

   Przeprowadzenie badań wyjściowych: Wynik ECOG, MMSE, HVLT-R, EORTC QLQ-C30, parametry życiowe, test genetyczny EGFR, kontrastowe TK/MR mózgu, TK klatki piersiowej/PET-CT, USG jamy brzusznej/szyi, badania laboratoryjne (hematologia, biochemia, koagulacja) i echokardiogram.

   5.2 Okres leczenia (cykle 28-dniowe) Rozpoczęcie podawania osimertynibu w dniu 1; rozpoczęcie radioterapii w ciągu 28 dni.

   Oceny cyklu: Rutynowe badania krwi (tygodniowo przez pierwsze 2 cykle, następnie na cykl), biochemia (cykl 1 dzień 15 i koniec każdego cyklu), wynik ECOG, MMSE, HVLT-R i monitorowanie AE podczas każdej wizyty.

   Ocena skuteczności: Kontrastowe TK/MR mózgu i TK klatki piersiowej co 3 cykle (±7 dni) według RECIST v1.1.

   5.3 Okres obserwacji Obserwacja bezpieczeństwa: Kontynuacja monitorowania AE, badań laboratoryjnych i QoL do 30 dni po zaprzestaniu leczenia.

   Obserwacja przeżycia: Telefoniczna obserwacja co 3 miesiące przez 24 miesiące w celu zbierania informacji o stanie przeżycia i późniejszych leczeniach przeciwnowotworowych.

6. Analiza statystyczna 6.1 Populacje analizy Pełny zestaw analityczny (FAS): Wszyscy włączeni pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę osimertynibu.

   Zestaw zgodny z protokołem (PPS): Podzbiór FAS bez poważnych naruszeń protokołu. Zestaw bezpieczeństwa (SS): Wszyscy włączeni pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę osimertynibu i mieli co najmniej jedną ocenę bezpieczeństwa po wyjściowej.

   6.2 Metody statystyczne Statystyki opisowe: Dane ciągłe (np. wiek, wartości laboratoryjne) podsumowane jako średnia, odchylenie standardowe, mediana, min/max; dane kategoryczne (np. częstość AE) jako częstotliwość i procent.

   Analiza czasu do zdarzenia: iPFS, PFS i OS oszacowane metodą Kaplana-Meiera z 95% przedziałami ufności (CI).

   Wskaźniki skuteczności: ORR i DCR przedstawione jako estymatory punktowe z 95% CI. Analiza bezpieczeństwa: Częstość AE podsumowana jako częstotliwość i procent; zmiany parametrów laboratoryjnych i wyników neuropoznawczych opisane opisowo.

7. Zapewnienie jakości i zarządzanie danymi Zgodność z Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP), Deklaracją Helsińską i lokalnymi przepisami. Zmiany w protokole wymagają zatwierdzenia przez komisję etyczną.

   Regularny monitoring przez asystentów badań klinicznych w celu zapewnienia dokładności, kompletności danych i przestrzegania protokołu.

   Elektroniczny system zbierania danych (EDC) używany do gromadzenia danych; baza danych zablokowana po weryfikacji przez badaczy, menedżerów danych i statystyków.

   Dokumentacja badania (formularze świadomej zgody, CRF, raporty laboratoryjne) przechowywana zgodnie z wymaganiami regulacyjnymi.

8. Zakończenie i wycofanie z badania 8.1 Wycofanie pacjenta Dobrowolne wycofanie przez pacjenta. Nietolerowana toksyczność lub zdarzenia niepożądane. Progresja choroby (radiologiczna lub kliniczna). Ciąża lub utrata kontaktu. Wycofanie określone przez badacza (np. naruszenie protokołu, nowe choroby współistniejące).

8.2 Zakończenie badania Niedopuszczalne lub nieoczekiwane ryzyko dla pacjentów. Poważne wady projektu protokołu zidentyfikowane podczas realizacji. Brak skuteczności terapeutycznej uznany za bezużyteczny przez badacza. Wczesne zakończenie przez komisję etyczną lub organy regulacyjne.