Hippocampus-beschermende radiotherapie gecombineerd met osimertinib voor symptomatische hersenmetastasen bij EGFR-gemuteerde longkanker (HOPE-WBRT)

1. Studierationale Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) vertegenwoordigt ongeveer 85% van alle longkankergevallen, waarbij het centrale zenuwstelsel een van de meest voorkomende metastatische locaties is. Onder NSCLC-patiënten hebben patiënten met epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-gevoelige mutaties (exon 19-deletie en exon 21 L858R-mutatie) een aanzienlijk hoger risico op hersenmetastasen, met een cumulatieve incidentie van 3 jaar variërend van 29,4% tot 60,3%. Met de wijdverspreide toepassing van derdegeneratie-tyrosinekinaseremmers (TKI's) is de mediane progressievrije overleving (PFS) van gevorderde EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten verlengd tot meer dan 24 maanden, maar hersenmetastasen zijn de meest prominente faalwijze geworden vanwege de beperkte bloed-hersenbarrièredoorlaatbaarheid van conventionele behandelingen.

   Huidige radiotherapiestrategieën voor hersenmetastasen hebben inherente beperkingen: stereotactische radiochirurgie (SRS) voor ≤4 laesies is geassocieerd met een >50% risico op intracraniële recidieven op afstand en verhoogde bestralingsnecrose in combinatie met TKI's, terwijl conventionele hele-hersenbestraling (WBRT) voor >4 laesies leidt tot suboptimale lokale tumorcontrole en onomkeerbare neurocognitieve schade, voornamelijk toe te schrijven aan hippocampusschade. Osimertinib, een derdegeneratie-EGFR-TKI, vertoont superieure cerebrospinale vloeistofpenetratie (2,5%-16%) vergeleken met eerst- en tweedegeneratie-middelen, wat duidt op krachtige intracraniële werkzaamheid. Hippocampus-sparende hele-hersenbestraling met gelijktijdige geïntegreerde boost (HS-WBRT+SIB) is een nieuwe techniek die de gemiddelde dosis aan de hippocampus beperkt tot ≤9Gy (maximale dosis ≤16Gy) terwijl een verhoogde dosis wordt toegediend aan metastatische laesies, waarvan is aangetoond dat het het risico op cognitieve achteruitgang vermindert (hippocampusmetastaseratio slechts 1,4%-4,5%) en de lokale controle verbetert.

   Preklinisch en klinisch bewijs geeft aan dat radiotherapie de bloed-hersenbarrière kan verstoren om de intracraniële geneesmiddelconcentratie te verhogen, terwijl TKI's tumoren gevoeliger kunnen maken voor bestraling, wat een synergetisch therapeutisch effect vormt. Er blijft echter een onvervulde klinische behoefte bestaan aan een geoptimaliseerde gecombineerde strategie voor symptomatische hersenmetastasen bij behandeling-naïeve EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten. Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid en veiligheid van HS-WBRT+SIB gecombineerd met osimertinib te valideren, om de beperkingen van huidige behandelingen aan te pakken en een effectievere en beter verdraagbare therapeutische optie te bieden.

2. Studieontwerp 2.1 Type onderzoek Prospectieve, eenarmige, multicenter, open-label, fase II verkennende klinische studie (Investigator-Initiated Trial, IIT; Non-IND).

   2.2 Studieduur Verwachte startdatum: oktober 2025 Verwachte einddatum: oktober 2027 Totale duur: 2 jaar, inclusief een 24-maanden overlevingsfollow-upperiode na behandeling voltooiing of progressie.

   2.3 Studielocaties Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital (leidende locatie), Tianjin Chest Hospital en Tianjin Huanhu Hospital.

   2.4 Studiepopulatie 2.4.1 Doelpopulatie Behandeling-naïeve patiënten met EGFR-gevoelige mutaties (exon 19-deletie of exon 21 L858R-mutatie) en symptomatische hersenmetastasen van NSCLC.

   2.4.2 Steekproefomvang In totaal zijn 74 patiënten gepland voor inclusie. De steekproefomvang is berekend op basis van het primaire eindpunt van intracraniële progressievrije overleving (iPFS), met een historische controle-iPFS van 17 maanden (afgeleid uit de FLAURA2-studie's cEFR-cohort). Uitgaande van een tweezijdige α van 0,1, power van 0,8, inclusie- en follow-upperiodes van 24 maanden, en een uitvalpercentage van 10%, is de vereiste steekproefomvang 74 patiënten (66 evalueerbare gevallen plus 8 uitvallers).

3. Interventiemaatregelen 3.1 Radiotherapieregime Techniek: Hippocampus-sparende hele-hersenbestraling met gelijktijdige geïntegreerde boost (HS-WBRT+SIB).

   Dosis: Planning Target Volume (PTV, hele hersenen): 20 Gy in 10 fracties; Planning Gross Target Volume (PGTV, hersenmetastasen): 40 Gy in 10 fracties.

   Fractiering: Eénmaal daags, 5 dagen per week, opeenvolgende radiotherapie. Hippocampus Dosisbeperkingen: Gemiddelde dosis (Dmean) ≤9 Gy (acceptabel ≤10 Gy); Maximale dosis (Dmax) ≤16 Gy (acceptabel ≤17 Gy).

   3.2 Geneesmiddelenregime Studiegeneesmiddel: Osimertinib mesylaat tabletten (Tagrisso®). Dosering en toediening: 80 mg oraal eenmaal daags, ingenomen binnen 30 minuten na het ontbijt, 28 dagen als één cyclus.

   Timing van radiotherapie: Gestart binnen 28 dagen na de eerste dosis osimertinib.

   Duur: Continue toediening tot ziekteprogressie, onverdraaglijke toxiciteit, intrekking van geïnformeerde toestemming, of door de onderzoeker bepaalde beëindiging.

   Dosisaanpassing: Voor graad ≥3 bijwerkingen (AEs) volgens NCI-CTCAE v5.0, kan de behandeling worden onderbroken of de dosis worden verlaagd tot 40 mg/dag. Gemiste doses worden niet ingehaald; volgende doses worden volgens schema toegediend.

   3.3 Gelijktijdige medicatie Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-induceerders (bijv. rifampicine, fenytoïne) en Sint-Janskruid. Indien onvermijdelijk, kan de osimertinib-dosis worden verhoogd tot 160 mg/dag en hersteld tot 80 mg/dag 3 weken na stopzetting van de induceerder.

   Voorzichtigheid met P-gp/BCRP-substraten (bijv. digoxine, dabigatran) en QT-verlengende geneesmiddelen (bijv. fluorochinolonen, amiodaron); nauwkeurige monitoring is vereist.

   Zuuronderdrukkende middelen kunnen worden gebruikt zonder dosisaanpassing.

4. Uitkomstmaten 4.1 Primair eindpunt Intracraniële Progressievrije Overleving (iPFS): Tijd vanaf start behandeling tot eerste gedocumenteerde intracraniële ziekteprogressie, verslechtering van eerder gecontroleerde intracraniële hypertensie, of overlijden door welke oorzaak dan ook.

   4.2 Secundaire eindpunten 4.2.1 Werkzaamheidsindicatoren Algemene Progressievrije Overleving (PFS): Tijd vanaf start behandeling tot eerste gedocumenteerde systemische ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook.

   Intracraniële/Systemische Objectieve Responsratio (ORR): Proportie patiënten die volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) bereiken volgens RECIST v1.1.

   Intracraniële/Systemische Responsduur (DoR): Tijd vanaf eerste bevestiging van CR/PR tot ziekteprogressie of overlijden.

   Intracraniële/Systemische Ziektecontrole Ratio (DCR): Proportie patiënten die CR, PR of stabiele ziekte (SD) bereiken volgens RECIST v1.1.

   Algemene Overleving (OS): Tijd vanaf start behandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook. 4.2.2 Veiligheidsindicatoren Bijwerkingen (AEs)/Ernstige Bijwerkingen (SAEs): Beoordeeld en gegradeerd volgens NCI-CTCAE v5.0, inclusief aanvangstijd, ernst, duur, management en uitkomst.

   Neurocognitieve Functie: Geëvalueerd door Mini-Mental State Examination (MMSE) en Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R).

   Performance Status: ECOG-score beoordeeld bij elke cyclus. Kwaliteit van Leven (QoL): Geëvalueerd door EORTC QLQ-C30 vragenlijst. Laboratoriumtests: Routinematig bloed, biochemie, stolling en hartfunctie (echocardiogram) op gespecificeerde tijdstippen.

5. Studieprocedures 5.1 Screeningsperiode (Dag -14 tot Dag 1) Verkrijg geïnformeerde toestemming, beoordeel medische geschiedenis en voer lichamelijk onderzoek uit.

   Voer basislijnbeoordelingen uit: ECOG-score, MMSE, HVLT-R, EORTC QLQ-C30, vitale functies, EGFR-gentest, contrastversterkte hersen CT/MRI, thorax CT/PET-CT, abdominale/hals echografie, laboratoriumtests (hematologie, biochemie, stolling) en echocardiogram.

   5.2 Behandelingsperiode (28-dagen cycli) Start osimertinib-toediening op Dag 1; start radiotherapie binnen 28 dagen.

   Cyclusbeoordelingen: Routinematig bloed (wekelijks voor de eerste 2 cycli, daarna per cyclus), biochemie (Cyclus 1 Dag 15 en einde elke cyclus), ECOG-score, MMSE, HVLT-R en AE-monitoring bij elk bezoek.

   Werkzaamheidsevaluatie: Contrastversterkte hersen CT/MRI en thorax CT elke 3 cycli (±7 dagen) volgens RECIST v1.1.

   5.3 Follow-upperiode Veiligheidsfollow-up: Blijf AEs, laboratoriumtests en QoL monitoren tot 30 dagen na stopzetting behandeling.

   Overlevingsfollow-up: Telefonische follow-up elke 3 maanden voor 24 maanden om overlevingsstatus en daaropvolgende antitumorbehandelingen te verzamelen.

6. Statistische Analyse 6.1 Analysepopulaties Volledige Analyseset (FAS): Alle geïncludeerde patiënten die ten minste één dosis osimertinib ontvingen.

   Per-Protocol Set (PPS): Subset van FAS zonder grote protocolovertredingen. Veiligheids Set (SS): Alle geïncludeerde patiënten die ten minste één dosis osimertinib ontvingen en ten minste één post-baseline veiligheidsbeoordeling hadden.

   6.2 Statistische Methoden Beschrijvende Statistiek: Continue gegevens (bijv. leeftijd, laboratoriumwaarden) samengevat als gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, min/max; categorische gegevens (bijv. AE-incidentie) als frequentie en percentage.

   Tijd-tot-gebeurtenis Analyse: iPFS, PFS en OS geschat door Kaplan-Meier methode met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs).

   Werkzaamheidsindicatoren: ORR en DCR gepresenteerd als puntschattingen met 95% CIs. Veiligheidsanalyse: AE-incidentie samengevat door frequentie en percentage; veranderingen in laboratoriumparameters en neurocognitieve scores beschrijvend beschreven.

7. Kwaliteitsborging en Datamanagement Naleving van Good Clinical Practice (GCP), Verklaring van Helsinki en lokale regelgeving. Protocolwijzigingen vereisen goedkeuring door de ethische commissie.

   Regelmatige monitoring door klinisch onderzoek associates om nauwkeurigheid, volledigheid en protocolnaleving van gegevens te waarborgen.

   Electronic Data Capture (EDC) systeem gebruikt voor gegevensverzameling; database vergrendeld na verificatie door onderzoekers, datamanagers en statistici.

   Studierecords (geïnformeerde toestemmingsformulieren, CRFs, laboratoriumrapporten) bewaard volgens regelgevende vereisten.

8. Studiebeëindiging en Intrekking 8.1 Patiëntintrekking Vrijwillige intrekking door de patiënt. Onverdraaglijke toxiciteit of bijwerkingen. Ziekteprogressie (radiologisch of klinisch). Zwangerschap of verloren follow-up. Door onderzoeker bepaalde intrekking (bijv. protocolovertreding, nieuwe comorbiditeiten).

8.2 Studiebeëindiging Onacceptabele of onverwachte risico's voor patiënten. Grote protocoldesignfouten geïdentificeerd tijdens uitvoering. Gebrek aan therapeutische werkzaamheid door onderzoeker als nutteloos beschouwd. Vroegtijdige beëindiging door de ethische commissie of regelgevende autoriteiten.