Radioterapia Protetora do Hipocampo Combinada com Osimertinib para Metástases Cerebrais Sintomáticas em Cancro do Pulmão com Mutação EGFR (HOPE-WBRT)

1. Racional do Estudo O carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP) representa aproximadamente 85% de todos os casos de cancro do pulmão, sendo o sistema nervoso central um dos locais metastáticos mais comuns. Entre os doentes com CPCNP, aqueles com mutações sensíveis do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (deleção do exão 19 e mutação L858R do exão 21) enfrentam um risco significativamente maior de metastização cerebral, com uma incidência acumulada de 3 anos entre 29,4% e 60,3%. Com a aplicação generalizada de inibidores da tirosina-cinase de terceira geração (TKI), a sobrevivência livre de progressão mediana (SLP) de doentes com CPCNP avançado com mutação EGFR foi prolongada para mais de 24 meses, mas a metastização cerebral tornou-se o modo de falha mais proeminente devido à penetração limitada da barreira hematoencefálica pelos tratamentos convencionais.

   As estratégias atuais de radioterapia para metastização cerebral têm limitações inerentes: a radiocirurgia estereotáxica (RCE) para ≤4 lesões está associada a um risco >50% de recidiva intracraniana distal e a um aumento de necrose por radiação quando combinada com TKI, enquanto a radioterapia holocraniana convencional (RTH) para >4 lesões resulta num controlo tumoral local subótimo e em défice neurocognitivo irreversível, atribuído principalmente a danos hipocampais. O osimertinib, um EGFR-TKI de terceira geração, exibe uma penetração superior do líquido cefalorraquidiano (2,5%-16%) em comparação com agentes de primeira e segunda geração, demonstrando uma eficácia intracraniana potente. A radioterapia holocraniana com poupança hipocampal e reforço integrado simultâneo (RTH-PH+RIS) é uma técnica inovadora que restringe a dose média hipocampal a ≤9 Gy (dose máxima ≤16 Gy), enquanto administra uma dose de reforço às lesões metastáticas, o que demonstrou reduzir o risco de declínio cognitivo (taxa de metastização hipocampal apenas 1,4%-4,5%) e melhorar o controlo local.

   Evidências pré-clínicas e clínicas indicam que a radioterapia pode perturbar a barreira hematoencefálica para aumentar a concentração intracraniana do fármaco, enquanto os TKI podem sensibilizar os tumores à radiação, formando um efeito terapêutico sinérgico. No entanto, permanece uma necessidade clínica não atendida de uma estratégia combinada otimizada para metastizações cerebrais sintomáticas em doentes com CPCNP com mutação EGFR sem tratamento prévio. Este estudo visa validar a eficácia e segurança da RTH-PH+RIS combinada com osimertinib, abordando as limitações dos tratamentos atuais e fornecendo uma opção terapêutica mais eficaz e tolerável.

2. Desenho do Estudo 2.1 Tipo de Ensaio Ensaio clínico exploratório prospetivo, de braço único, multicêntrico, aberto, fase II (Ensaio Iniciado pelo Investigador, IIT; Não-IND).

   2.2 Período do Estudo Data de início prevista: outubro de 2025 Data de fim prevista: outubro de 2027 Duração total: 2 anos, incluindo um período de seguimento de sobrevivência de 24 meses após a conclusão do tratamento ou progressão.

   2.3 Locais do Estudo Instituto e Hospital do Cancro da Universidade Médica de Tianjin (local principal), Hospital do Tórax de Tianjin e Hospital Huanhu de Tianjin.

   2.4 População do Estudo 2.4.1 População Alvo Doentes sem tratamento prévio com mutações sensíveis do EGFR (deleção do exão 19 ou mutação L858R do exão 21) e metastizações cerebrais sintomáticas de CPCNP.

   2.4.2 Tamanho da Amostra Está previsto recrutar um total de 74 doentes. O tamanho da amostra é calculado com base no endpoint primário de sobrevivência livre de progressão intracraniana (SLPi), com um controlo histórico de SLPi de 17 meses (derivado da coorte cEFR do estudo FLAURA2). Assumindo um α bilateral de 0,1, poder de 0,8, períodos de recrutamento e seguimento de 24 meses e uma taxa de desistência de 10%, o tamanho da amostra necessário é de 74 doentes (66 casos avaliáveis mais 8 desistências).

3. Medidas de Intervenção 3.1 Esquema de Radioterapia Técnica: Radioterapia holocraniana com poupança hipocampal e reforço integrado simultâneo (RTH-PH+RIS).

   Dose: Volume Alvo de Planeamento (PTV, cérebro inteiro): 20 Gy em 10 frações; Volume Alvo Grosso de Planeamento (PGTV, metastizações cerebrais): 40 Gy em 10 frações.

   Fracionamento: Uma vez por dia, 5 dias por semana, radioterapia consecutiva. Restrições de Dose Hipocampal: Dose média (Dmean) ≤9 Gy (aceitável ≤10 Gy); Dose máxima (Dmax) ≤16 Gy (aceitável ≤17 Gy).

   3.2 Esquema Farmacológico Fármaco do Estudo: Comprimidos de mesilato de osimertinib (Tagrisso®). Dosagem e Administração: 80 mg por via oral uma vez por dia, tomados no prazo de 30 minutos após o pequeno-almoço, 28 dias como um ciclo.

   Momento da Radioterapia: Iniciada no prazo de 28 dias após a primeira dose de osimertinib.

   Duração: Administração contínua até progressão da doença, toxicidade intolerável, retirada do consentimento informado ou terminação determinada pelo investigador.

   Ajuste de Dose: Para eventos adversos (EA) de grau ≥3 segundo NCI-CTCAE v5.0, o tratamento pode ser interrompido ou a dose reduzida para 40 mg/dia. Doses perdidas não são repostas; as doses subsequentes são administradas conforme programado.

   3.3 Medicamentos Concomitantes Evitar uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 (ex.: rifampicina, fenitoína) e hipericão. Se inevitável, a dose de osimertinib pode ser aumentada para 160 mg/dia e restaurada para 80 mg/dia 3 semanas após a descontinuação do indutor.

   Cautela com substratos de P-gp/BCRP (ex.: digoxina, dabigatrano) e fármacos que prolongam o QT (ex.: fluoroquinolonas, amiodarona); é necessário monitorização apertada.

   Agentes supressores de ácido podem ser usados sem ajuste de dose.

4. Medidas de Resultado 4.1 Endpoint Primário Sobrevivência Livre de Progressão Intracraniana (SLPi): Tempo desde o início do tratamento até à primeira progressão documentada da doença intracraniana, agravamento de hipertensão intracraniana previamente controlada ou morte por qualquer causa.

   4.2 Endpoints Secundários 4.2.1 Indicadores de Eficácia Sobrevivência Livre de Progressão Global (SLP): Tempo desde o início do tratamento até à primeira progressão documentada da doença sistémica ou morte por qualquer causa.

   Taxa de Resposta Objetiva Intracraniana/Sistémica (TRO): Proporção de doentes que atingem resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP) segundo RECIST v1.1.

   Duração da Resposta Intracraniana/Sistémica (DR): Tempo desde a primeira confirmação de RC/RP até progressão da doença ou morte.

   Taxa de Controlo da Doença Intracraniana/Sistémica (TCD): Proporção de doentes que atingem RC, RP ou doença estável (DE) segundo RECIST v1.1.

   Sobrevivência Global (SG): Tempo desde o início do tratamento até morte por qualquer causa. 4.2.2 Indicadores de Segurança Eventos Adversos (EA)/Eventos Adversos Graves (EAG): Avaliados e graduados segundo NCI-CTCAE v5.0, incluindo tempo de início, gravidade, duração, gestão e resultado.

   Função Neurocognitiva: Avaliada pelo Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) e Teste de Aprendizagem Verbal de Hopkins-Revisado (HVLT-R).

   Estado Funcional: Pontuação ECOG avaliada em cada ciclo. Qualidade de Vida (QdV): Avaliada pelo questionário EORTC QLQ-C30. Testes Laboratoriais: Hemograma, bioquímica, coagulação e função cardíaca (ecocardiograma) em momentos específicos.

5. Procedimentos do Estudo 5.1 Período de Rastreio (Dia -14 a Dia 1) Obter consentimento informado, rever historial médico e realizar exame físico.

   Realizar avaliações basais: pontuação ECOG, MEEM, HVLT-R, EORTC QLQ-C30, sinais vitais, teste genético EGFR, TC/RMN cerebral com contraste, TC torácica/PET-TC, ecografia abdominal/cervical, testes laboratoriais (hematologia, bioquímica, coagulação) e ecocardiograma.

   5.2 Período de Tratamento (ciclos de 28 dias) Iniciar administração de osimertinib no Dia 1; iniciar radioterapia no prazo de 28 dias.

   Avaliações do Ciclo: Hemograma (semanalmente nos primeiros 2 ciclos, depois por ciclo), bioquímica (Ciclo 1 Dia 15 e fim de cada ciclo), pontuação ECOG, MEEM, HVLT-R e monitorização de EA em cada visita.

   Avaliação de Eficácia: TC/RMN cerebral com contraste e TC torácica a cada 3 ciclos (±7 dias) segundo RECIST v1.1.

   5.3 Período de Seguimento Seguimento de Segurança: Continuar a monitorizar EA, testes laboratoriais e QdV até 30 dias após a descontinuação do tratamento.

   Seguimento de Sobrevivência: Seguimento telefónico a cada 3 meses durante 24 meses para recolher estado de sobrevivência e tratamentos antitumorais subsequentes.

6. Análise Estatística 6.1 Populações de Análise Conjunto de Análise Completa (FAS): Todos os doentes recrutados que receberam pelo menos uma dose de osimertinib.

   Conjunto por Protocolo (PPS): Subconjunto do FAS sem violações principais do protocolo. Conjunto de Segurança (SS): Todos os doentes recrutados que receberam pelo menos uma dose de osimertinib e tiveram pelo menos uma avaliação de segurança pós-basal.

   6.2 Métodos Estatísticos Estatística Descritiva: Dados contínuos (ex.: idade, valores laboratoriais) resumidos como média, desvio padrão, mediana, mínimo/máximo; dados categóricos (ex.: incidência de EA) como frequência e percentagem.

   Análise de Tempo até Evento: SLPi, SLP e SG estimados pelo método de Kaplan-Meier com intervalos de confiança (IC) a 95%.

   Indicadores de Eficácia: TRO e TCD apresentados como estimativas pontuais com IC a 95%. Análise de Segurança: Incidência de EA resumida por frequência e percentagem; alterações nos parâmetros laboratoriais e pontuações neurocognitivas descritas descritivamente.

7. Garantia de Qualidade e Gestão de Dados Conformidade com as Boas Práticas Clínicas (BPC), Declaração de Helsínquia e regulamentação local. Revisões do protocolo requerem aprovação do comité de ética.

   Monitorização regular por associados de investigação clínica para garantir precisão, completude dos dados e adesão ao protocolo.

   Sistema de Captura Eletrónica de Dados (EDC) utilizado para recolha de dados; base de dados bloqueada após verificação por investigadores, gestores de dados e estatísticos.

   Registos do estudo (formulários de consentimento informado, CRFs, relatórios laboratoriais) retidos conforme requisitos regulamentares.

8. Terminação e Retirada do Estudo 8.1 Retirada do Doente Retirada voluntária pelo doente. Toxicidade ou eventos adversos intoleráveis. Progressão da doença (radiológica ou clínica). Gravidez ou perda de seguimento. Retirada determinada pelo investigador (ex.: violação do protocolo, novas comorbilidades).

8.2 Terminação do Estudo Riscos inaceitáveis ou inesperados para os doentes. Falhas maiores no desenho do protocolo identificadas durante a implementação. Falta de eficácia terapêutica considerada fútil pelo investigador. Terminação antecipada pelo comité de ética ou autoridades reguladoras.