Hippocampus-beskyttende stråleterapi kombineret med Osimertinib til symptomatiske hjernemetastaser ved EGFR-muteret lungekræft (HOPE-WBRT)

1. Studiebegrundelse Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) udgør cirka 85% af alle lungekræfttilfælde, hvor centralnervesystemet er et af de mest almindelige metastase-steder. Blandt NSCLC-patienter står patienter med epidermalt vækstfaktorreceptor (EGFR)-følsomme mutationer (exon 19-sletning og exon 21 L858R-mutation) overfor en markant højere risiko for hjernemetastase, med en 3-årig kumulativ incidens på mellem 29,4% og 60,3%. Med den udbredte anvendelse af tredje generation tyrosinekinasehæmmere (TKIs) er den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) for avanceret EGFR-muteret NSCLC-patienter forlænget til over 24 måneder, men hjernemetastase er blevet den mest fremtrædende svigtmåde på grund af den begrænsede blod-hjerne-barriere-penetration ved konventionelle behandlinger.

   Nuværende stråleterapistrategier for hjernemetastase har iboende begrænsninger: stereotaktisk radio-kirurgi (SRS) for ≤4 læsioner er forbundet med en >50% risiko for fjern intrakraniel recidiv og øget strålenekrose, når den kombineres med TKIs, mens konventionel helhjernestråleterapi (WBRT) for >4 læsioner resulterer i suboptimal lokal tumor-kontrol og irreversibel neurokognitiv skade, primært tilskrevet hippocampus-skade. Osimertinib, en tredje generation EGFR-TKI, udviser overlegen cerebrospinalvæske-penetration (2,5%-16%) sammenlignet med første og anden generation midler, hvilket demonstrerer potent intrakraniel effektivitet. Hippocampus-beskyttende helhjernestråleterapi med simultan integreret boost (HS-WBRT+SIB) er en ny teknik, der begrænser den gennemsnitlige hippocampus-dosis til ≤9Gy (maksimal dosis ≤16Gy) mens den leverer en booster-dosis til metastatiske læsioner, hvilket har vist sig at reducere risikoen for kognitiv nedgang (hippocampus-metastase-rate kun 1,4%-4,5%) og forbedre lokal kontrol.

   Præklinisk og klinisk evidens indikerer, at stråleterapi kan forstyrre blod-hjerne-barrieren for at øge den intrakranielle længemiddel-koncentration, mens TKIs kan sensibilisere tumorer for stråling, hvilket danner en synergistisk terapeutisk effekt. Der er dog stadig et uopfyldt klinisk behov for en optimeret kombineret strategi for symptomatiske hjernemetastaser hos behandlings-naive EGFR-muterede NSCLC-patienter. Dette studie har til formål at validere effektiviteten og sikkerheden af HS-WBRT+SIB kombineret med osimertinib, håndtere begrænsningerne ved nuværende behandlinger og levere en mere effektiv og tolerabel terapeutisk mulighed.

2. Studiedesign 2.1 Prøvetype Prospektiv, enkelt-arm, multicenter, åben-etiket, fase II eksploratorisk klinisk prøve (Forsker-initieret prøve, IIT; Non-IND).

   2.2 Studieperiode Forventet startdato: Oktober 2025 Forventet slutdato: Oktober 2027 Total varighed: 2 år, inklusive en 24-måneders overlevelsesopfølgningsperiode efter behandlingsafslutning eller progression.

   2.3 Studiecentre Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital (ledende center), Tianjin Chest Hospital og Tianjin Huanhu Hospital.

   2.4 Studiepopulation 2.4.1 Målgruppe Behandlings-naive patienter med EGFR-følsomme mutationer (exon 19-sletning eller exon 21 L858R-mutation) og symptomatiske hjernemetastaser fra NSCLC.

   2.4.2 Stikprøvestørrelse I alt planlægges 74 patienter at blive indskrevet. Stikprøvestørrelsen beregnes baseret på det primære slutpunkt intrakraniel progressionsfri overlevelse (iPFS), med en historisk kontrol iPFS på 17 måneder (afledt fra FLAURA2-studiet's cEFR-kohorte). Forudsat en to-sidet α på 0,1, styrke på 0,8, 24-måneders indskrivning og opfølgningsperioder og en 10% frafald-rate, er den nødvendige stikprøvestørrelse 74 patienter (66 evaluerbare tilfælde plus 8 frafald).

3. Interventionsforanstaltninger 3.1 Stråleterapiregime Teknik: Hippocampus-beskyttende helhjernestråleterapi med simultan integreret boost (HS-WBRT+SIB). Dosis: Planlægningsmålvolumen (PTV, hele hjernen): 20 Gy i 10 fraktioner; Planlægningsgrovt målvolumen (PGTV, hjernemetastaser): 40 Gy i 10 fraktioner. Fraktionering: En gang dagligt, 5 dage om ugen, konsekutiv stråleterapi. Hippocampus-dosisbegrænsninger: Gennemsnitsdosis (Dmean) ≤9 Gy (acceptabel ≤10 Gy); Maksimal dosis (Dmax) ≤16 Gy (acceptabel ≤17 Gy).

   3.2 Længemiddelregime Studie-længemiddel: Osimertinibmesylat-tabletter (Tagrisso®). Dosering og administration: 80 mg oralt en gang dagligt, indtaget inden for 30 minutter efter morgenmad, 28 dage som én cyklus. Tidspunkt for stråleterapi: Indledt inden for 28 dage efter den første dosis osimertinib. Varighed: Kontinuerlig administration indtil sygdomsprogression, utålelig toksicitet, tilbagetrækning af informeret samtykke eller undersøger-bestemt afslutning. Dosisjustering: For grad ≥3 bivirkninger (AEs) pr. NCI-CTCAE v5.0 kan behandlingen afbrydes eller dosen reduceres til 40 mg/dag. Manglende doser indhentes ikke; efterfølgende doser administreres som planlagt.

   3.3 Samtidige længemidler Undgå samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere (f.eks. rifampicin, phenytoin) og perikon. Hvis uundgåeligt, kan osimertinib-dosis øges til 160 mg/dag og gendannes til 80 mg/dag 3 uger efter ophør med induceren. Forsigtighed med P-gp/BCRP-substrater (f.eks. digoxin, dabigatran) og QT-forlængende længemidler (f.eks. fluorokinoloner, amiodaron); tæt overvågning er nødvendig. Syreundertrykkende midler kan bruges uden dosisjustering.

4. Resultatmål 4.1 Primært slutpunkt Intrakraniel progressionsfri overlevelse (iPFS): Tid fra behandlingsstart til første dokumenterede intrakraniel sygdomsprogression, forværring af tidligere kontrolleret intrakraniel hypertension eller død af enhver årsag.

   4.2 Sekundære slutpunkter 4.2.1 Effektivitetsindikatorer Samlet progressionsfri overlevelse (PFS): Tid fra behandlingsstart til første dokumenterede systemisk sygdomsprogression eller død af enhver årsag. Intrakraniel/systemisk objektiv responsrate (ORR): Andel af patienter, der opnår komplet respons (CR) eller parti respons (PR) pr. RECIST v1.1. Intrakraniel/systemisk responsvarighed (DoR): Tid fra første bekræftelse af CR/PR til sygdomsprogression eller død. Intrakraniel/systemisk sygdomskontrollrate (DCR): Andel af patienter, der opnår CR, PR eller stabil sygdom (SD) pr. RECIST v1.1. Samlet overlevelse (OS): Tid fra behandlingsstart til død af enhver årsag. 4.2.2 Sikkerhedsindikatorer Bivirkninger (AEs)/Alvorlige bivirkninger (SAEs): Vurderet og graderet pr. NCI-CTCAE v5.0, inklusive starttid, alvorlighed, varighed, håndtering og udfald. Neurokognitiv funktion: Evalueret ved Mini-Mental State Examination (MMSE) og Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R). Præstationsstatus: ECOG-score vurderet ved hver cyklus. Livskvalitet (QoL): Evalueret ved EORTC QLQ-C30-spørgeskema. Laboratorieprøver: Rutineblod, biokemi, koagulation og hjertefunktion (ekokardiogram) på specificerede tidspunkter.

5. Studieprocedure 5.1 Screeningsperiode (Dag -14 til Dag 1) Indhent informeret samtykke, gennemgå medicinsk historie og udfør fysisk undersøgelse. Udfør baseline-vurderinger: ECOG-score, MMSE, HVLT-R, EORTC QLQ-C30, vitale tegn, EGFR-gen-testning, kontrastforstærket hjerne CT/MRI, bryst CT/PET-CT, abdominal/hals ultralyd, laboratorieprøver (hematologi, biokemi, koagulation) og ekokardiogram.

   5.2 Behandlingsperiode (28-dages cyklusser) Indled osimertinib-administration på Dag 1; start stråleterapi inden for 28 dage. Cyklusvurderinger: Rutineblod (ugentligt de første 2 cyklusser, derefter pr. cyklus), biokemi (Cyklus 1 Dag 15 og slutningen af hver cyklus), ECOG-score, MMSE, HVLT-R og AE-overvågning ved hvert besøg. Effektivitetsvurdering: Kontrastforstærket hjerne CT/MRI og bryst CT hver 3. cyklus (±7 dage) pr. RECIST v1.1.

   5.3 Opfølgningsperiode Sikkerhedsopfølgning: Fortsæt overvågning af AEs, laboratorieprøver og QoL indtil 30 dage efter behandlingsophør. Overlevelsesopfølgning: Telefonopfølgning hver 3. måned i 24 måneder for at indsamle overlevelsestatus og efterfølgende antikancerbehandlinger.

6. Statistisk analyse 6.1 Analysepopulationer Fuldt analyse-set (FAS): Alle indskrevne patienter, der modtog mindst én dosis osimertinib. Pr. protokol-set (PPS): Delmængde af FAS uden større protokol-overtrædelser. Sikkerhedsset (SS): Alle indskrevne patienter, der modtog mindst én dosis osimertinib og havde mindst én post-baseline sikkerhedsvurdering.

   6.2 Statistiske metoder Beskrivende statistik: Kontinuerte data (f.eks. alder, laboratorieværdier) opsummeret som middelværdi, standardafvigelse, median, min/maks; kategoriske data (f.eks. AE-incidens) som frekvens og procentdel. Tid-til-begivenhed-analyse: iPFS, PFS og OS estimeret ved Kaplan-Meier-metoden med 95% konfidensintervaller (CIs). Effektivitetsindikatorer: ORR og DCR præsenteret som punktskøn med 95% CIs. Sikkerhedsanalyse: AE-incidens opsummeret efter frekvens og procentdel; ændringer i laboratorieparametre og neurokognitive scorer beskrevet beskrivende.

7. Kvalitetssikring og datastyring Overholdelse af Good Clinical Practice (GCP), Helsingfors-erklæringen og lokale regler. Protokolrevisioner kræver etisk komité-godkendelse. Regelmæssig overvågning af kliniske forskningsassociater for at sikre datanøjagtighed, fuldstændighed og protokol-overholdelse. Elektronisk dataindsamlingssystem (EDC) brugt til dataindsamling; database låst efter verifikation af undersøgere, datamanagere og statistikere. Studieoptagelser (informeret samtykkeformularer, CRFs, laboratorierapporter) opbevaret pr. regulatoriske krav.

8. Studieafslutning og tilbagetrækning 8.1 Patienttilbagetrækning Frivillig tilbagetrækning af patienten. Utålelig toksicitet eller bivirkninger. Sygdomsprogression (radiologisk eller klinisk). Graviditet eller tabt til opfølgning. Undersøger-bestemt tilbagetrækning (f.eks. protokol-overtrædelse, nye komorbiditeter).

8.2 Studieafslutning Uacceptabel eller uventet risiko for patienter. Store protokol-designfejl identificeret under implementering. Mangel på terapeutisk effektivitet anset for frugtesløs af undersøgeren. Tidlig afslutning af den etiske komité eller reguleringsmyndigheder.