Radiothérapie hippocampique protectrice associée à l'osimertinib pour les métastases cérébrales symptomatiques dans le cancer du poumon avec mutation de l'EGFR (HOPE-WBRT)

1. Raison de l'étude Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente environ 85 % de tous les cas de cancer du poumon, le système nerveux central étant l'un des sites métastatiques les plus fréquents. Parmi les patients atteints de CPNPC, ceux présentant des mutations sensibles du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (délétion de l'exon 19 et mutation L858R de l'exon 21) sont confrontés à un risque significativement plus élevé de métastases cérébrales, avec une incidence cumulée sur 3 ans allant de 29,4 % à 60,3 %. Avec l'application généralisée des inhibiteurs de tyrosine kinase de troisième génération (TKI), la survie sans progression médiane (SSP) des patients atteints de CPNPC avancé avec mutation EGFR a été prolongée à plus de 24 mois, mais les métastases cérébrales sont devenues le mode d'échec le plus marqué en raison de la pénétration limitée de la barrière hémato-encéphalique par les traitements conventionnels.

   Les stratégies actuelles de radiothérapie pour les métastases cérébrales présentent des limitations inhérentes : la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) pour ≤4 lésions est associée à un risque >50 % de récidive intracrânienne à distance et à une nécrose radique accrue lorsqu'elle est combinée aux TKI, tandis que la radiothérapie cérébrale totale conventionnelle (WBRT) pour >4 lésions entraîne un contrôle tumoral local sous-optimal et des déficits neurocognitifs irréversibles, principalement attribués à des lésions hippocampiques. L'osimertinib, un EGFR-TKI de troisième génération, présente une pénétration supérieure du liquide céphalo-rachidien (2,5 %-16 %) par rapport aux agents de première et deuxième générations, démontrant une efficacité intracrânienne puissante. La radiothérapie cérébrale totale avec épargne hippocampique et surdosage intégré simultané (HS-WBRT+SIB) est une technique innovante qui limite la dose moyenne hippocampique à ≤9 Gy (dose maximale ≤16 Gy) tout en délivrant une dose surélevée aux lésions métastatiques, ce qui s'est avéré réduire le risque de déclin cognitif (taux de métastase hippocampique seulement 1,4 %-4,5 %) et améliorer le contrôle local.

   Les données précliniques et cliniques indiquent que la radiothérapie peut perturber la barrière hémato-encéphalique pour augmenter la concentration intracrânienne du médicament, tandis que les TKI peuvent sensibiliser les tumeurs à la radiation, créant un effet thérapeutique synergique. Cependant, il existe toujours un besoin clinique non satisfait pour une stratégie combinée optimisée pour les métastases cérébrales symptomatiques chez les patients atteints de CPNPC avec mutation EGFR naïfs de traitement. Cette étude vise à valider l'efficacité et la sécurité de la HS-WBRT+SIB combinée à l'osimertinib, en abordant les limites des traitements actuels et en fournissant une option thérapeutique plus efficace et tolérable.

2. Plan de l'étude 2.1 Type d'essai Essai clinique exploratoire de phase II prospectif, à un seul bras, multicentrique, ouvert (Investigator-Initiated Trial, IIT ; Non-IND).

   2.2 Période de l'étude Date de début prévue : octobre 2025 Date de fin prévue : octobre 2027 Durée totale : 2 ans, incluant une période de suivi de survie de 24 mois après l'achèvement du traitement ou la progression.

   2.3 Sites de l'étude Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital (site principal), Tianjin Chest Hospital et Tianjin Huanhu Hospital.

   2.4 Population de l'étude 2.4.1 Population cible Patients naïfs de traitement présentant des mutations sensibles de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21) et des métastases cérébrales symptomatiques issues d'un CPNPC.

   2.4.2 Taille de l'échantillon Un total de 74 patients est prévu pour l'inclusion. La taille de l'échantillon est calculée sur la base du critère d'évaluation principal de la survie sans progression intracrânienne (iPFS), avec un iPFS historique de contrôle de 17 mois (tiré de la cohorte cEFR de l'étude FLAURA2). En supposant un α bilatéral de 0,1, une puissance de 0,8, des périodes d'inclusion et de suivi de 24 mois et un taux d'abandon de 10 %, la taille d'échantillon requise est de 74 patients (66 cas évaluables plus 8 abandons).

3. Mesures d'intervention 3.1 Schéma de radiothérapie Technique : Radiothérapie cérébrale totale avec épargne hippocampique et surdosage intégré simultané (HS-WBRT+SIB).

   Dose : Volume cible de planification (PTV, cerveau entier) : 20 Gy en 10 fractions ; Volume cible macroscopique de planification (PGTV, métastases cérébrales) : 40 Gy en 10 fractions.

   Fractionnement : Une fois par jour, 5 jours par semaine, radiothérapie consécutive. Contraintes de dose hippocampique : Dose moyenne (Dmean) ≤9 Gy (acceptable ≤10 Gy) ; Dose maximale (Dmax) ≤16 Gy (acceptable ≤17 Gy).

   3.2 Schéma médicamenteux Médicament de l'étude : Comprimés de mésilate d'osimertinib (Tagrisso®). Posologie et administration : 80 mg par voie orale une fois par jour, pris dans les 30 minutes après le petit-déjeuner, 28 jours constituant un cycle.

   Moment de la radiothérapie : Initiée dans les 28 jours après la première dose d'osimertinib.

   Durée : Administration continue jusqu'à progression de la maladie, toxicité intolérable, retrait du consentement éclairé ou arrêt déterminé par l'investigateur.

   Ajustement de dose : Pour les événements indésirables (EI) de grade ≥3 selon le NCI-CTCAE v5.0, le traitement peut être interrompu ou la dose réduite à 40 mg/jour. Les doses manquées ne sont pas rattrapées ; les doses suivantes sont administrées comme prévu.

   3.3 Médicaments concomitants Éviter l'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 (ex. : rifampicine, phénytoïne) et du millepertuis. Si cela est inévitable, la dose d'osimertinib peut être augmentée à 160 mg/jour et rétablie à 80 mg/jour 3 semaines après l'arrêt de l'inducteur.

   Prudence avec les substrats de P-gp/BCRP (ex. : digoxine, dabigatran) et les médicaments allongeant l'intervalle QT (ex. : fluoroquinolones, amiodarone) ; une surveillance étroite est requise. Les agents suppresseurs d'acide peuvent être utilisés sans ajustement de dose.

4. Mesures de résultat 4.1 Critère d'évaluation principal Survie sans progression intracrânienne (iPFS) : Temps écoulé entre le début du traitement et la première progression intracrânienne documentée de la maladie, l'aggravation d'une hypertension intracrânienne précédemment contrôlée, ou le décès quelle qu'en soit la cause.

   4.2 Critères d'évaluation secondaires 4.2.1 Indicateurs d'efficacité Survie sans progression globale (PFS) : Temps écoulé entre le début du traitement et la première progression systémique documentée de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause.

   Taux de réponse objective intracrânienne/systémique (ORR) : Proportion de patients atteignant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon RECIST v1.1.

   Durée de réponse intracrânienne/systémique (DoR) : Temps écoulé entre la première confirmation de RC/RP et la progression de la maladie ou le décès.

   Taux de contrôle de la maladie intracrânien/systémique (DCR) : Proportion de patients atteignant une RC, RP ou maladie stable (SD) selon RECIST v1.1.

   Survie globale (OS) : Temps écoulé entre le début du traitement et le décès quelle qu'en soit la cause. 4.2.2 Indicateurs de sécurité Événements indésirables (EI)/Événements indésirables graves (EIG) : Évalués et classés selon le NCI-CTCAE v5.0, incluant le moment d'apparition, la sévérité, la durée, la gestion et l'issue.

   Fonction neurocognitive : Évaluée par le Mini-Mental State Examination (MMSE) et le Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R). État général : Score ECOG évalué à chaque cycle.

   Qualité de vie (QdV) : Évaluée par le questionnaire EORTC QLQ-C30. Tests de laboratoire : Hémogramme, biochimie, coagulation et fonction cardiaque (échocardiogramme) à des moments spécifiés.

5. Procédures de l'étude 5.1 Période de sélection (Jour -14 à Jour 1) Obtenir le consentement éclairé, revoir les antécédents médicaux et effectuer un examen physique.

   Réaliser les évaluations de base : Score ECOG, MMSE, HVLT-R, EORTC QLQ-C30, signes vitaux, test génétique de l'EGFR, scanner/IRM cérébral avec contraste, scanner thoracique/TEP-CT, échographie abdominale/cervicale, tests de laboratoire (hématologie, biochimie, coagulation) et échocardiogramme.

   5.2 Période de traitement (cycles de 28 jours) Initier l'administration d'osimertinib le Jour 1 ; commencer la radiothérapie dans les 28 jours.

   Évaluations par cycle : Hémogramme (hebdomadaire pour les 2 premiers cycles, puis par cycle), biochimie (Cycle 1 Jour 15 et fin de chaque cycle), score ECOG, MMSE, HVLT-R et surveillance des EI à chaque visite.

   Évaluation de l'efficacité : Scanner/IRM cérébral avec contraste et scanner thoracique tous les 3 cycles (±7 jours) selon RECIST v1.1.

   5.3 Période de suivi Suivi de sécurité : Continuer la surveillance des EI, des tests de laboratoire et de la QdV jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement.

   Suivi de survie : Suivi téléphonique tous les 3 mois pendant 24 mois pour collecter l'état de survie et les traitements antitumoraux ultérieurs.

6. Analyse statistique 6.1 Populations d'analyse Ensemble d'analyse complet (FAS) : Tous les patients inclus ayant reçu au moins une dose d'osimertinib.

   Ensemble par protocole (PPS) : Sous-ensemble du FAS sans violation majeure du protocole. Ensemble de sécurité (SS) : Tous les patients inclus ayant reçu au moins une dose d'osimertinib et ayant au moins une évaluation de sécurité postérieure à la base.

   6.2 Méthodes statistiques Statistiques descriptives : Données continues (ex. : âge, valeurs de laboratoire) résumées en moyenne, écart-type, médiane, min/max ; données catégorielles (ex. : incidence des EI) en fréquence et pourcentage.

   Analyse des événements dans le temps : iPFS, PFS et OS estimés par la méthode de Kaplan-Meier avec intervalles de confiance (IC) à 95 %.

   Indicateurs d'efficacité : ORR et DCR présentés comme des estimations ponctuelles avec IC à 95 %. Analyse de sécurité : Incidence des EI résumée par fréquence et pourcentage ; changements des paramètres de laboratoire et des scores neurocognitifs décrits de manière descriptive.

7. Assurance qualité et gestion des données Conformité aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC), à la Déclaration d'Helsinki et aux réglementations locales. Les révisions du protocole nécessitent l'approbation du comité d'éthique.

   Surveillance régulière par des assistants de recherche clinique pour garantir l'exactitude, l'exhaustivité des données et l'adhésion au protocole.

   Système de capture électronique des données (EDC) utilisé pour la collecte des données ; base de données verrouillée après vérification par les investigateurs, gestionnaires de données et statisticiens.

   Documents de l'étude (formulaires de consentement éclairé, CRF, rapports de laboratoire) conservés conformément aux exigences réglementaires.

8. Arrêt de l'étude et retrait 8.1 Retrait du patient Retrait volontaire du patient. Toxicité ou événements indésirables intolérables. Progression de la maladie (radiologique ou clinique). Grossesse ou perte de vue. Retrait déterminé par l'investigateur (ex. : violation du protocole, nouvelles comorbidités).

8.2 Arrêt de l'étude Risques inacceptables ou inattendus pour les patients. Défauts majeurs de conception du protocole identifiés lors de la mise en œuvre. Manque d'efficacité thérapeutique jugé futile par l'investigateur. Arrêt anticipé par le comité d'éthique ou les autorités réglementaires.