Radioterapia protectora del hipocampo combinada con osimertinib para metástasis cerebrales sintomáticas en cáncer de pulmón con mutación EGFR (HOPE-WBRT)

1. Razón del estudio El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente el 85% de todos los casos de cáncer de pulmón, siendo el sistema nervioso central uno de los sitios metastásicos más comunes. Entre los pacientes con CPCNP, aquellos con mutaciones sensibles del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (deleción del exón 19 y mutación L858R del exón 21) enfrentan un riesgo significativamente mayor de metástasis cerebral, con una incidencia acumulada a 3 años que oscila entre el 29,4% y el 60,3%. Con la aplicación generalizada de los inhibidores de tirosina quinasa (ITK) de tercera generación, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes con CPCNP avanzado con mutación EGFR se ha extendido a más de 24 meses, pero la metástasis cerebral se ha convertido en el modo de fracaso más prominente debido a la penetración limitada de la barrera hematoencefálica de los tratamientos convencionales.

   Las estrategias de radioterapia actuales para la metástasis cerebral tienen limitaciones inherentes: la radiocirugía estereotáctica (RCE) para ≤4 lesiones se asocia con un riesgo >50% de recidiva intracraneal a distancia y aumento de la necrosis por radiación cuando se combina con ITK, mientras que la radioterapia holocraneal convencional (RTHC) para >4 lesiones resulta en un control tumoral local subóptimo y deterioro neurocognitivo irreversible, atribuido principalmente al daño hipocampal. Osimertinib, un ITK de EGFR de tercera generación, exhibe una penetración superior en el líquido cefalorraquídeo (2,5%-16%) en comparación con los agentes de primera y segunda generación, demostrando una potente eficacia intracraneal. La radioterapia holocraneal con preservación del hipocampo y refuerzo integrado simultáneo (RTHC-PH+RIS) es una técnica novedosa que restringe la dosis media del hipocampo a ≤9 Gy (dosis máxima ≤16 Gy) mientras administra una dosis de refuerzo a las lesiones metastásicas, lo que se ha demostrado que reduce el riesgo de deterioro cognitivo (tasa de metástasis hipocampal solo del 1,4%-4,5%) y mejora el control local.

   La evidencia preclínica y clínica indica que la radioterapia puede alterar la barrera hematoencefálica para aumentar la concentración intracraneal del fármaco, mientras que los ITK pueden sensibilizar los tumores a la radiación, formando un efecto terapéutico sinérgico. Sin embargo, aún existe una necesidad clínica no satisfecha de una estrategia combinada optimizada para metástasis cerebrales sintomáticas en pacientes con CPCNP con mutación EGFR sin tratamiento previo. Este estudio tiene como objetivo validar la eficacia y seguridad de RTHC-PH+RIS combinada con osimertinib, abordando las limitaciones de los tratamientos actuales y proporcionando una opción terapéutica más efectiva y tolerable.

2. Diseño del estudio 2.1 Tipo de ensayo Ensayo clínico exploratorio prospectivo, de un solo brazo, multicéntrico, abierto, fase Ⅱ (Ensayo Iniciado por el Investigador, EII; no IND).

   2.2 Período del estudio Fecha de inicio prevista: octubre de 2025 Fecha de finalización prevista: octubre de 2027 Duración total: 2 años, incluyendo un período de seguimiento de supervivencia de 24 meses después de la finalización del tratamiento o progresión.

   2.3 Sitios del estudio Instituto y Hospital del Cáncer de la Universidad Médica de Tianjin (sitio principal), Hospital del Tórax de Tianjin y Hospital Huanhu de Tianjin.

   2.4 Población del estudio 2.4.1 Población objetivo Pacientes sin tratamiento previo con mutaciones sensibles del EGFR (deleción del exón 19 o mutación L858R del exón 21) y metástasis cerebrales sintomáticas de CPCNP.

   2.4.2 Tamaño de la muestra Se planea incluir un total de 74 pacientes. El tamaño de la muestra se calcula en base al criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión intracraneal (SLPi), con un control histórico de SLPi de 17 meses (derivado de la cohorte cEFR del estudio FLAURA2). Suponiendo un α bilateral de 0,1, potencia de 0,8, períodos de inscripción y seguimiento de 24 meses, y una tasa de abandono del 10%, el tamaño de muestra requerido es de 74 pacientes (66 casos evaluables más 8 abandonos).

3. Medidas de intervención 3.1 Régimen de radioterapia Técnica: Radioterapia holocraneal con preservación del hipocampo y refuerzo integrado simultáneo (RTHC-PH+RIS).

   Dosis: Volumen de planificación del blanco (VPT, cerebro completo): 20 Gy en 10 fracciones; Volumen de planificación del blanco macroscópico (VPTM, metástasis cerebrales): 40 Gy en 10 fracciones.

   Fraccionamiento: Una vez al día, 5 días por semana, radioterapia consecutiva. Restricciones de dosis hipocampal: Dosis media (Dmedia) ≤9 Gy (aceptable ≤10 Gy); Dosis máxima (Dmax) ≤16 Gy (aceptable ≤17 Gy).

   3.2 Régimen farmacológico Fármaco del estudio: Comprimidos de mesilato de osimertinib (Tagrisso®). Posología y administración: 80 mg por vía oral una vez al día, tomado dentro de los 30 minutos posteriores al desayuno, 28 días como un ciclo.

   Momento de la radioterapia: Iniciada dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de osimertinib.

   Duración: Administración continua hasta progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable, retirada del consentimiento informado o terminación determinada por el investigador.

   Ajuste de dosis: Para eventos adversos (EA) de grado ≥3 según NCI-CTCAE v5.0, el tratamiento puede interrumpirse o reducirse la dosis a 40 mg/día. Las dosis omitidas no se recuperan; las dosis posteriores se administran según lo programado.

   3.3 Medicamentos concomitantes Evitar el uso concurrente de inductores fuertes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína) y hierba de San Juan. Si es inevitable, la dosis de osimertinib puede aumentarse a 160 mg/día y restablecerse a 80 mg/día 3 semanas después de suspender el inductor.

   Precaución con sustratos de P-gp/BCRP (p. ej., digoxina, dabigatrán) y fármacos que prolongan el QT (p. ej., fluoroquinolonas, amiodarona); se requiere un seguimiento estrecho.

   Los agentes supresores de ácido pueden usarse sin ajuste de dosis.

4. Criterios de valoración 4.1 Criterio de valoración principal Supervivencia libre de progresión intracraneal (SLPi): Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera progresión intracraneal de la enfermedad documentada, empeoramiento de la hipertensión intracraneal previamente controlada o muerte por cualquier causa.

   4.2 Criterios de valoración secundarios 4.2.1 Indicadores de eficacia Supervivencia libre de progresión general (SLP): Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera progresión sistémica de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa.

   Tasa de respuesta objetiva intracraneal/sistémica (RRO): Proporción de pacientes que logran respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según RECIST v1.1.

   Duración de la respuesta intracraneal/sistémica (DR): Tiempo desde la primera confirmación de RC/RP hasta la progresión de la enfermedad o muerte.

   Tasa de control de la enfermedad intracraneal/sistémica (TCE): Proporción de pacientes que logran RC, RP o enfermedad estable (EE) según RECIST v1.1.

   Supervivencia global (SG): Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa. 4.2.2 Indicadores de seguridad Eventos adversos (EA)/Eventos adversos graves (EAG): Evaluados y clasificados según NCI-CTCAE v5.0, incluyendo tiempo de inicio, gravedad, duración, manejo y resultado.

   Función neurocognitiva: Evaluada por el Mini-Examen del Estado Mental (MEEM) y la Prueba de Aprendizaje Verbal de Hopkins Revisada (PAVH-R).

   Estado funcional: Puntuación ECOG evaluada en cada ciclo. Calidad de vida (CdV): Evaluada por el cuestionario EORTC QLQ-C30. Pruebas de laboratorio: Hemograma, bioquímica, coagulación y función cardíaca (ecocardiograma) en momentos específicos.

5. Procedimientos del estudio 5.1 Período de selección (Día -14 al Día 1) Obtener consentimiento informado, revisar historial médico y realizar examen físico.

   Realizar evaluaciones basales: Puntuación ECOG, MEEM, PAVH-R, EORTC QLQ-C30, signos vitales, prueba genética de EGFR, TAC/RMN cerebral con contraste, TAC torácico/TEP-TAC, ecografía abdominal/cervical, pruebas de laboratorio (hematología, bioquímica, coagulación) y ecocardiograma.

   5.2 Período de tratamiento (ciclos de 28 días) Iniciar administración de osimertinib en el Día 1; comenzar radioterapia dentro de los 28 días.

   Evaluaciones del ciclo: Hemograma (semanalmente durante los primeros 2 ciclos, luego por ciclo), bioquímica (Ciclo 1 Día 15 y final de cada ciclo), puntuación ECOG, MEEM, PAVH-R y monitoreo de EA en cada visita.

   Evaluación de eficacia: TAC/RMN cerebral con contraste y TAC torácico cada 3 ciclos (±7 días) según RECIST v1.1.

   5.3 Período de seguimiento Seguimiento de seguridad: Continuar monitoreando EA, pruebas de laboratorio y CdV hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento.

   Seguimiento de supervivencia: Seguimiento telefónico cada 3 meses durante 24 meses para recopilar estado de supervivencia y tratamientos antitumorales posteriores.

6. Análisis estadístico 6.1 Poblaciones de análisis Conjunto de análisis completo (CAC): Todos los pacientes inscritos que recibieron al menos una dosis de osimertinib.

   Conjunto por protocolo (CPP): Subconjunto del CAC sin violaciones mayores del protocolo. Conjunto de seguridad (CS): Todos los pacientes inscritos que recibieron al menos una dosis de osimertinib y tuvieron al menos una evaluación de seguridad posterior a la basal.

   6.2 Métodos estadísticos Estadística descriptiva: Datos continuos (p. ej., edad, valores de laboratorio) resumidos como media, desviación estándar, mediana, mín./máx.; datos categóricos (p. ej., incidencia de EA) como frecuencia y porcentaje.

   Análisis de tiempo hasta el evento: SLPi, SLP y SG estimados por el método de Kaplan-Meier con intervalos de confianza (IC) del 95%.

   Indicadores de eficacia: RRO y TCE presentados como estimaciones puntuales con IC del 95%. Análisis de seguridad: Incidencia de EA resumida por frecuencia y porcentaje; cambios en parámetros de laboratorio y puntuaciones neurocognitivas descritos descriptivamente.

7. Garantía de calidad y gestión de datos Cumplimiento de la Buena Práctica Clínica (BPC), Declaración de Helsinki y regulaciones locales. Las revisiones del protocolo requieren aprobación del comité de ética.

   Monitoreo regular por asociados de investigación clínica para garantizar precisión, integridad de datos y adherencia al protocolo.

   Sistema de Captura Electrónica de Datos (EDC) utilizado para recolección de datos; base de datos bloqueada después de verificación por investigadores, gestores de datos y estadísticos.

   Registros del estudio (formularios de consentimiento informado, CRF, informes de laboratorio) retenidos según requisitos regulatorios.

8. Terminación y retiro del estudio 8.1 Retiro del paciente Retiro voluntario por parte del paciente. Toxicidad intolerable o eventos adversos. Progresión de la enfermedad (radiológica o clínica). Embarazo o pérdida durante el seguimiento. Retiro determinado por el investigador (p. ej., violación del protocolo, nuevas comorbilidades).

8.2 Terminación del estudio Riesgos inaceptables o inesperados para los pacientes. Defectos mayores de diseño del protocolo identificados durante la implementación. Falta de eficacia terapéutica considerada fútil por el investigador. Terminación anticipada por el comité de ética o autoridades regulatorias.