Hippocampus-beskyttende strålebehandling kombinert med osimertinib for symptomatiske hjernefilialer ved EGFR-mutert lungekreft (HOPE-WBRT)
Hippocampus-beskyttende synkron progressiv helhjerneradioterapi kombinert med osimertinib for symptomatiske hjernemetastaser i avansert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft: En prospektiv fase II multicentrisk enarms klinisk studie
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Studiens rasjonale Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) utgjør omtrent 85 % av alle lungekrefttilfeller, hvor sentralnervesystemet er et av de vanligste metastaseringsstedene. Blant NSCLC-pasienter står de med følsomme mutasjoner i epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) (deleksjon i ekson 19 og L858R-mutasjon i ekson 21) overfor en betydelig høyere risiko for hjerne-metastaser, med en 3-årig kumulativ forekomst som varierer fra 29,4 % til 60,3 %. Med den utbredte anvendelsen av tredjegenerasjons tyrosinkinasehemmere (TKI) er median progresjonsfri overlevelse (PFS) for avanserte EGFR-muterte NSCLC-pasienter utvidet til over 24 måneder, men hjerne-metastaser har blitt den mest fremtredende sviktmodusen på grunn av begrenset blod-hjerne-barrierepenetrasjon ved konvensjonell behandling.
Nåværende stråleterapistrategier for hjerne-metastaser har iboende begrensninger: stereotaktisk radiokirurgi (SRS) for ≤4 lesjoner er forbundet med en >50 % risiko for fjern intrakraniell tilbakefall og økt strålenekrose når kombinert med TKI, mens konvensjonell helhjernestråling (WBRT) for >4 lesjoner resulterer i suboptimal lokal tumorkontroll og irreversible nevrokognitive skader, primært tilskrevet hippocampus-skade. Osimertinib, en tredjegenerasjons EGFR-TKI, viser overlegen cerebrospinalvæskepenetrasjon (2,5 %–16 %) sammenlignet med første- og andregenerasjons midler, og demonstrerer kraftig intrakraniell effekt. Hippocampus-sparende helhjernestråling med simultan integrert boost (HS-WBRT+SIB) er en ny teknikk som begrenser hippocampus-gjennomsnittsdosen til ≤9 Gy (maksimal dose ≤16 Gy) mens den leverer en boostet dose til metastatiske lesjoner, som har vist seg å redusere risikoen for kognitiv nedgang (hippocampus-metastaseringsrate kun 1,4 %–4,5 %) og forbedre lokal kontroll.
Preklinisk og klinisk bevis indikerer at stråleterapi kan forstyrre blod-hjerne-barrieren for å øke intrakraniell legemiddelkonsentrasjon, mens TKI kan sensibilisere tumorer for stråling, og danner en synergistisk terapeutisk effekt. Imidlertid er det fortsatt et uoppfylt klinisk behov for en optimalisert kombinert strategi for symptomatiske hjerne-metastaser hos behandlingsnaive EGFR-muterte NSCLC-pasienter. Denne studien har som mål å validere effektiviteten og sikkerheten til HS-WBRT+SIB kombinert med osimertinib, adressere begrensningene i nåværende behandlinger og gi et mer effektivt og tolererbart terapeutisk alternativ.
Studiedesign 2.1 Prøvetype Prospektiv, énarmet, multicentrisk, åpen, fase II utforskende klinisk studie (forskerinitiert studie, IIT; ikke-IND).
2.2 Studieperiode Forventet startdato: oktober 2025 Forventet sluttdato: oktober 2027 Total varighet: 2 år, inkludert en 24-måneders overlevelsesoppfølging etter behandlingsfullføring eller progresjon.
2.3 Studiesteder Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital (ledende sted), Tianjin Chest Hospital og Tianjin Huanhu Hospital.
2.4 Studiepopulasjon 2.4.1 Målpopulasjon Behandlingsnaive pasienter med følsomme EGFR-mutasjoner (deleksjon i ekson 19 eller L858R-mutasjon i ekson 21) og symptomatiske hjerne-metastaser fra NSCLC.
2.4.2 Utvalgsstørrelse Totalt 74 pasienter planlegges inkludert. Utvalgsstørrelsen er beregnet basert på primærendepunktet intrakraniell progresjonsfri overlevelse (iPFS), med en historisk kontroll iPFS på 17 måneder (hentet fra FLAURA2-studien sin cEFR-kohort). Forutsatt en tosidig α på 0,1, styrke på 0,8, 24-måneders inkludering og oppfølgingsperioder, og en 10 % frafallsrate, er nødvendig utvalgsstørrelse 74 pasienter (66 evaluerbare tilfeller pluss 8 frafall).
Intervensjonstiltak 3.1 Stråleterapiregime Teknikk: Hippocampus-sparende helhjernestråling med simultan integrert boost (HS-WBRT+SIB).
Dose: Planlegging målvolum (PTV, hele hjernen): 20 Gy i 10 fraksjoner; Planlegging bruttomålvolum (PGTV, hjerne-metastaser): 40 Gy i 10 fraksjoner.
Fraksjonering: En gang daglig, 5 dager per uke, påfølgende stråleterapi. Hippocampus-dosebegrensninger: Gjennomsnittsdose (Dgjennomsnitt) ≤9 Gy (akseptabel ≤10 Gy); Maksimal dose (Dmaks) ≤16 Gy (akseptabel ≤17 Gy).
3.2 Legemiddelregime Studielegemiddel: Osimertinib mesylat tabletter (Tagrisso®). Dosering og administrering: 80 mg oralt en gang daglig, tatt innen 30 minutter etter frokost, 28 dager som én syklus.
Tidspunkt for stråleterapi: Startet innen 28 dager etter første dose osimertinib.
Varighet: Kontinuerlig administrering til sykdomsprogresjon, uutholdelig toksisitet, tilbaketrekning av informert samtykke, eller forskerbestemt terminering.
Dosejustering: For grad ≥3 bivirkninger (AEs) per NCI-CTCAE v5.0, kan behandling avbrytes eller dosen reduseres til 40 mg/dag. Tapte doser erstattes ikke; påfølgende doser administreres som planlagt.
3.3 Samtidige legemidler Unngå samtidig bruk av sterke CYP3A4-indusere (f.eks. rifampicin, fenytoin) og sankthansurt. Hvis uunngåelig, kan osimertinib-dosen økes til 160 mg/dag og gjenopprettes til 80 mg/dag 3 uker etter å ha avsluttet induktoren.
Forsiktighet med P-gp/BCRP-substrater (f.eks. digoksin, dabigatran) og QT-forlengende legemidler (f.eks. fluorokinoloner, amiodaron); nær overvåkning kreves. Syredempende midler kan brukes uten dosejustering.
Utfallsmål 4.1 Primærendepunkt Intrakraniell progresjonsfri overlevelse (iPFS): Tid fra behandlingsstart til første dokumenterte intrakranielle sykdomsprogresjon, forverring av tidligere kontrollert intrakraniell hypertensjon, eller død av enhver årsak.
4.2 Sekundærendepunkter 4.2.1 Effektivitetsindikatorer Total progresjonsfri overlevelse (PFS): Tid fra behandlingsstart til første dokumenterte systemisk sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak.
Intrakraniell/systemisk objektiv responsrate (ORR): Andel pasienter som oppnår komplett respons (CR) eller delvis respons (PR) per RECIST v1.1.
Intrakraniell/systemisk responsvarighet (DoR): Tid fra første bekreftelse av CR/PR til sykdomsprogresjon eller død.
Intrakraniell/systemisk sykdomskontrollrate (DCR): Andel pasienter som oppnår CR, PR eller stabil sykdom (SD) per RECIST v1.1.
Total overlevelse (OS): Tid fra behandlingsstart til død av enhver årsak. 4.2.2 Sikkerhetsindikatorer Bivirkninger (AEs)/alvorlige bivirkninger (SAEs): Vurdert og gradert per NCI-CTCAE v5.0, inkludert starttid, alvorlighetsgrad, varighet, håndtering og utfall.
Nevrokognitiv funksjon: Evaluert ved Mini-Mental State Examination (MMSE) og Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R).
Ytelsestilstand: ECOG-score vurdert ved hver syklus. Livskvalitet (QoL): Evaluert ved EORTC QLQ-C30 spørreskjema. Laboratorietester: Rutinemessig blod, biokjemi, koagulasjon og hjertefunksjon (ekokardiogram) ved spesifiserte tidspunkter.
Studieprosedyrer 5.1 Skjermingsperiode (dag -14 til dag 1) Innhent informert samtykke, gjennomgå medisinsk historikk og utfør fysisk undersøkelse.
Utfør basislinjevurderinger: ECOG-score, MMSE, HVLT-R, EORTC QLQ-C30, vitale tegn, EGFR-gentesting, kontrastforsterket hjerne CT/MRI, bryst CT/PET-CT, abdominal/hals ultralyd, laboratorietester (hematologi, biokjemi, koagulasjon) og ekokardiogram.
5.2 Behandlingsperiode (28-dagers sykluser) Start osimertinib-administrering på dag 1; start stråleterapi innen 28 dager.
Syklusvurderinger: Rutinemessig blod (ukentlig de første 2 syklusene, deretter per syklus), biokjemi (syklus 1 dag 15 og slutten av hver syklus), ECOG-score, MMSE, HVLT-R og AE-overvåkning ved hvert besøk.
Effektivitetsvurdering: Kontrastforsterket hjerne CT/MRI og bryst CT hver 3. syklus (±7 dager) per RECIST v1.1.
5.3 Oppfølgingsperiode Sikkerhetsoppfølging: Fortsett overvåkning av AEs, laboratorietester og QoL til 30 dager etter behandlingsavslutning.
Overlevelsesoppfølging: Telefonoppfølging hver 3. måned i 24 måneder for å samle inn overlevelsesstatus og påfølgende antikreftbehandlinger.
Statistisk analyse 6.1 Analysepopulasjoner Full analysegruppe (FAS): Alle inkluderte pasienter som mottok minst én dose osimertinib.
Per-protokoll-gruppe (PPS): Delmengde av FAS uten store protokollovertredelser. Sikkerhetsgruppe (SS): Alle inkluderte pasienter som mottok minst én dose osimertinib og hadde minst én post-basislinje sikkerhetsvurdering.
6.2 Statistiske metoder Beskrivende statistikk: Kontinuerlige data (f.eks. alder, laboratorieverdier) oppsummert som gjennomsnitt, standardavvik, median, min/maks; kategoriske data (f.eks. AE-forekomst) som frekvens og prosent.
Tid-til-hendelse-analyse: iPFS, PFS og OS estimert ved Kaplan-Meier-metoden med 95 % konfidensintervaller (KI). Effektivitetsindikatorer: ORR og DCR presentert som punktsestimater med 95 % KI.
Sikkerhetsanalyse: AE-forekomst oppsummert etter frekvens og prosent; endringer i laboratorieparametere og nevrokognitive skårer beskrevet deskriptivt.
Kvalitetssikring og databehandling Overholdelse av Good Clinical Practice (GCP), Helsinkideklarasjonen og lokale forskrifter. Protokollrevisjoner krever etisk komitégodkjenning.
Regelmessig overvåkning av kliniske forskningsassosierte for å sikre datanøyaktighet, fullstendighet og protokollovertredelse.
Elektronisk datainnsamlingssystem (EDC) brukt for datainnsamling; database låst etter verifisering av forskere, dataadministratorer og statistikere.
Studieregistre (informert samtykkeskjemaer, CRFer, laboratorierapporter) oppbevart i henhold til regelverkskrav.
- Studieavslutning og tilbaketrekning 8.1 Pasienttilbaketrekning Frivillig tilbaketrekning av pasienten. Uutholdelig toksisitet eller bivirkninger. Sykdomsprogresjon (radiologisk eller klinisk). Graviditet eller tapt til oppfølging. Forskerbestemt tilbaketrekning (f.eks. protokollovertredelse, nye komorbiditeter).
8.2 Studieavslutning Uakseptable eller uventede risikoer for pasienter. Store protokolldesignfeil identifisert under implementering. Mangel på terapeutisk effektivitet ansett som nytteløs av forskeren. Tidlig terminering av etisk komité eller reguleringsmyndigheter.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: pang qingsong Chief Physician, PhD
- Telefonnummer: 18622221203
- E-post: pangqingsong@tjmuch.com
Studiesteder
-
-
-
Tianjin, Kina
- Rekruttering
- Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Har signert et skriftlig informert samtykke før inkludering;
- Alder 18–75 år;
- Histopatologisk bekreftet ikke-småcellet lungeadenokarsinom (NSCLC); EGFR-genetest bekreftet EGFR-sensitive mutasjoner, inkludert ekson 19-deleksjon (19del) og ekson 21 L858R-mutasjon (verifisert og bekreftet av forskerne ved respektive studiecentre);
- Hjernemetastaser bekreftet med kontrastforsterket kraniell CT/MRI; antall hjernemetastatiske lesjoner som krever lokal doseøkning er 1–10, med minst én målebar intrakraniell lesjon med en diameter ≥10 mm; avstanden mellom metastatiske lesjoner og viktige hjernefunksjonsområder oppfyller stråleterapi-relaterte krav; minst én målebar lesjon (i henhold til RECIST v1.1-kriterier) bekreftet med kontrastforsterket ekstrakraniell CT/PET-CT;
- Symptomatiske hjernemetastaser;
- ECOG prestasjonsstatus score: 0–2;
- Forventet overlevelsetid på minst 12 uker;
- Ingen tidligere mottatt anti-tumorbehandling for NSCLC;
- Normal funksjon av vitale organer, som oppfyller følgende krav (ingen blodkomponenter eller vekstfaktorer administrert innen 14 dager):
A) Rutinemessige blodprøvekriterier: Hb ≥100 g/L; ANC ≥1,5×10⁹/L; PLT ≥75×10⁹/L; B) Biokjemiske testkriterier: TBIL ≤1,5×ØVN (øvre normalverdi); ALT og AST ≤2,5×ØVN (for pasienter med levermetastaser, ALT og AST ≤5×ØVN); serumkreatinin ≤1,5×ØVN, kreatininklarering ≥50 ml/min (beregnet basert på Cockroft-Gault-formelen); C) Koagulasjonsfunksjonskriterier: INR ≤1,5×ØVN og APTT ≤1,5×ØVN; D) Hjertefarge-Doppler ultralyd: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50%;
- For ikke-kirurgisk steriliserte pasienter eller kvinner i fruktbar alder: en medisinsk godkjent prevensjonsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondom) må brukes under studiebehandlingsperioden og i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling; ikke-kirurgisk steriliserte kvinner i fruktbar alder må ha en negativ serum- eller urin-HCG-test innen 7 dager før studien, og må ikke være ammende.
Alle deltakere deltar frivillig i studien, med god compliance og vilje til å samarbeide med sikkerhets- og totaloverlevelsesoppfølging.
Eksklusjonskriterier:
- Tilstedeværelse av ukontrollerbart tredje roms effusjon (f.eks. pleuraeffusjon, ascites) som ikke kan håndteres med drenering eller andre inngrep;
- Tilstedeværelse av flere faktorer som svekker oral legemiddeladministrering og absorpsjon (f.eks. svelgevansker, post-gastrointestinal reseksjon, kronisk diaré, tarmobstruksjon, etc.);
- Pasienter som er kjent for å være gravide, planlegger graviditet, eller kvinner i fruktbar alder som nekter å bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studieperioden;
- Pasienter med alvorlige samtidige sykdommer eller de som anses som uegnet for inkludering av forskeren;
- Pasienter med meningealmetastaser;
- Deltakelse i andre legemiddelkliniske studier innen 4 uker før inkludering;
- Samtidig mottak av andre anti-tumorbehandlinger;
- En kjent historie med psykiatrisk legemiddelmisbruk, alkoholisme eller rusmiddelavhengighet hos deltakeren;
- Underliggende sykdommer som kan forstyrre studielgemidler (f.eks. klinisk signifikante EKG-abnormaliteter, aktiv interstitiell lungesykdom);
- Eventuelle andre forhold som av forskeren anses å potensielt skade deltakeren eller gjøre dem ute av stand til å oppfylle eller overholde studiekravene.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Hippocampus-sparende helhjernestråling + samtidig integrert boost til hjernemetastaser + O
|
Hippocampus-sparende helhjernestråling + simultan integrert boost til hjerne-metastaser + O
Hippocampus-beskyttende stråleterapi kombinert med osimertinib for symptomatiske hjerne-metastaser ved EGFR-klassisk mutert lungekreft
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Intrakranial progresjonsfri overlevelse (iPFS)
Tidsramme: 36 måneder
|
iPFS defineres som tiden fra randomiseringsdatoen til datoen for den første objektivt dokumenterte intrakranielle tumorprogresjonen eller død av enhver årsak.
|
36 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overlevelse totalt (OS)
Tidsramme: 36 måneder
|
OS er tiden fra randomiseringsdatoen til dødsfall av enhver årsak.
|
36 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Systemisk PFS
Tidsramme: 36 måneder
|
Systemisk PFS er definert som tiden fra randomiseringsdatoen til datoen for den første objektivt dokumenterte systemiske tumorprogresjonen eller død av enhver årsak.
|
36 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- HOPE-WBRT
- E20251326 (Annen identifikator: Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .