Hippocampus-schützende Strahlentherapie kombiniert mit Osimertinib bei symptomatischen Hirnmetastasen bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs (HOPE-WBRT)

1. Studienbegründung Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) macht etwa 85 % aller Lungenkrebsfälle aus, wobei das zentrale Nervensystem einer der häufigsten Metastasierungsorte ist. Unter NSCLC-Patienten haben diejenigen mit epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-sensiblen Mutationen (Exon-19-Deletion und Exon-21-L858R-Mutation) ein signifikant höheres Risiko für Hirnmetastasen, mit einer kumulativen 3-Jahres-Inzidenz von 29,4 % bis 60,3 %. Mit der weit verbreiteten Anwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der dritten Generation hat sich das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC auf über 24 Monate verlängert, aber Hirnmetastasen sind aufgrund der begrenzten Blut-Hirn-Schranken-Penetration konventioneller Behandlungen zum prominentesten Versagensmodus geworden.

   Aktuelle Strahlentherapiestrategien für Hirnmetastasen haben inhärente Einschränkungen: stereotaktische Radiochirurgie (SRS) für ≤4 Läsionen ist mit einem >50 %-Risiko für intrakranielle Fernrezidive und erhöhter Strahlennekrose bei Kombination mit TKIs verbunden, während konventionelle Ganzhirnbestrahlung (WBRT) für >4 Läsionen zu suboptimaler lokaler Tumorkontrolle und irreversiblen neurokognitiven Beeinträchtigungen führt, hauptsächlich aufgrund von Hippocampus-Schäden. Osimertinib, ein EGFR-TKI der dritten Generation, zeigt im Vergleich zu Wirkstoffen der ersten und zweiten Generation eine überlegene Liquorpenetration (2,5 %–16 %) und demonstriert eine potente intrakranielle Wirksamkeit. Hippocampus-schonende Ganzhirnbestrahlung mit simultan integriertem Boost (HS-WBRT+SIB) ist eine neuartige Technik, die die mittlere Hippocampus-Dosis auf ≤9 Gy (maximale Dosis ≤16 Gy) begrenzt, während sie eine Boost-Dosis an metastatische Läsionen abgibt, was nachweislich das Risiko kognitiver Verschlechterung reduziert (Hippocampus-Metastasierungsrate nur 1,4 %–4,5 %) und die lokale Kontrolle verbessert.

   Präklinische und klinische Evidenz zeigt, dass Strahlentherapie die Blut-Hirn-Schranke stören kann, um die intrakranielle Wirkstoffkonzentration zu erhöhen, während TKIs Tumore für Strahlung sensibilisieren können, was einen synergistischen therapeutischen Effekt bildet. Jedoch bleibt ein ungedeckter klinischer Bedarf für eine optimierte Kombinationsstrategie für symptomatische Hirnmetastasen bei unbehandelten EGFR-mutierten NSCLC-Patienten bestehen. Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von HS-WBRT+SIB kombiniert mit Osimertinib zu validieren, um die Einschränkungen aktueller Behandlungen zu adressieren und eine wirksamere und tolerablere therapeutische Option zu bieten.

2. Studiendesign 2.1 Studiendesign Prospektive, einarmige, multizentrische, offene, Phase-II-Explorationsstudie (Investigator-Initiated Trial, IIT; Non-IND).

   2.2 Studienzeitraum Erwarteter Start: Oktober 2025 Erwartetes Ende: Oktober 2027 Gesamtdauer: 2 Jahre, einschließlich einer 24-monatigen Überlebensnachbeobachtung nach Behandlungsabschluss oder Progression.

   2.3 Studienstandorte Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital (leitender Standort), Tianjin Chest Hospital und Tianjin Huanhu Hospital.

   2.4 Studienpopulation 2.4.1 Zielpopulation Unbehandelte Patienten mit EGFR-sensiblen Mutationen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Mutation) und symptomatischen Hirnmetastasen von NSCLC.

   2.4.2 Stichprobengröße Insgesamt sind 74 Patienten für die Einschreibung geplant. Die Stichprobengröße basiert auf dem primären Endpunkt des intrakraniellen progressionsfreien Überlebens (iPFS), mit einer historischen Kontroll-iPFS von 17 Monaten (abgeleitet aus der FLAURA2-Studien-Kohorte cEFR). Unter Annahme eines zweiseitigen α von 0,1, einer Power von 0,8, 24-monatigen Einschreibungs- und Nachbeobachtungsperioden und einer 10 %-Dropout-Rate beträgt die erforderliche Stichprobengröße 74 Patienten (66 auswertbare Fälle plus 8 Dropouts).

3. Interventionsmaßnahmen 3.1 Strahlentherapieregime Technik: Hippocampus-schonende Ganzhirnbestrahlung mit simultan integriertem Boost (HS-WBRT+SIB).

   Dosis: Planungszielvolumen (PTV, ganzes Gehirn): 20 Gy in 10 Fraktionen; Planungsgroßzielvolumen (PGTV, Hirnmetastasen): 40 Gy in 10 Fraktionen.

   Fraktionierung: Einmal täglich, 5 Tage pro Woche, konsekutive Strahlentherapie. Hippocampus-Dosisgrenzen: Mittlere Dosis (Dmean) ≤9 Gy (akzeptabel ≤10 Gy); Maximale Dosis (Dmax) ≤16 Gy (akzeptabel ≤17 Gy).

   3.2 Medikamentenregime Studienmedikament: Osimertinibmesilat-Tabletten (Tagrisso®). Dosierung und Anwendung: 80 mg oral einmal täglich, eingenommen innerhalb von 30 Minuten nach dem Frühstück, 28 Tage als ein Zyklus.

   Zeitpunkt der Strahlentherapie: Beginn innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis Osimertinib.

   Dauer: Kontinuierliche Verabreichung bis Krankheitsprogression, unerträgliche Toxizität, Widerruf der Einwilligung oder durch den Prüfer bestimmter Abbruch.

   Dosisanpassung: Bei Grad-≥3-Nebenwirkungen (AEs) gemäß NCI-CTCAE v5.0 kann die Behandlung unterbrochen oder die Dosis auf 40 mg/Tag reduziert werden. Verpasste Dosen werden nicht nachgeholt; nachfolgende Dosen werden wie geplant verabreicht.

   3.3 Begleitmedikation Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin) und Johanniskraut. Wenn unvermeidbar, kann die Osimertinib-Dosis auf 160 mg/Tag erhöht und 3 Wochen nach Absetzen des Induktors auf 80 mg/Tag zurückgesetzt werden.

   Vorsicht bei P-gp/BCRP-Substraten (z.B. Digoxin, Dabigatran) und QT-verlängernden Medikamenten (z.B. Fluorchinolone, Amiodaron); engmaschige Überwachung ist erforderlich.

   Säurehemmende Mittel können ohne Dosisanpassung verwendet werden.

4. Ergebnisparameter 4.1 Primärer Endpunkt Intrakranielles progressionsfreies Überleben (iPFS): Zeit von Behandlungsbeginn bis zur ersten dokumentierten intrakraniellen Krankheitsprogression, Verschlechterung einer zuvor kontrollierten intrakraniellen Hypertonie oder Tod aus beliebiger Ursache.

   4.2 Sekundäre Endpunkte 4.2.1 Wirksamkeitsindikatoren Gesamt-progressionsfreies Überleben (PFS): Zeit von Behandlungsbeginn bis zur ersten dokumentierten systemischen Krankheitsprogression oder Tod aus beliebiger Ursache.

   Intrakranielle/systemische objektive Ansprechrate (ORR): Anteil der Patienten, die ein komplettes Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) gemäß RECIST v1.1 erreichen.

   Intrakranielle/systemische Ansprechdauer (DoR): Zeit von der ersten Bestätigung von CR/PR bis Krankheitsprogression oder Tod.

   Intrakranielle/systemische Krankheitskontrollrate (DCR): Anteil der Patienten, die CR, PR oder stabile Erkrankung (SD) gemäß RECIST v1.1 erreichen.

   Gesamtüberleben (OS): Zeit von Behandlungsbeginn bis Tod aus beliebiger Ursache. 4.2.2 Sicherheitsindikatoren Nebenwirkungen (AEs)/schwerwiegende Nebenwirkungen (SAEs): Bewertet und eingestuft gemäß NCI-CTCAE v5.0, einschließlich Beginnszeit, Schwere, Dauer, Management und Ergebnis.

   Neurokognitive Funktion: Bewertet durch Mini-Mental-Status-Test (MMSE) und Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R).

   Leistungsstatus: ECOG-Score bei jedem Zyklus bewertet. Lebensqualität (QoL): Bewertet durch EORTC QLQ-C30-Fragebogen. Labortests: Routinemäßige Blut-, Biochemie-, Gerinnungs- und Herzfunktionstests (Echokardiogramm) zu festgelegten Zeitpunkten.

5. Studienabläufe 5.1 Screening-Periode (Tag -14 bis Tag 1) Einholung der Einwilligung, Überprüfung der Krankengeschichte und Durchführung einer körperlichen Untersuchung.

   Durchführung von Basisbewertungen: ECOG-Score, MMSE, HVLT-R, EORTC QLQ-C30, Vitalzeichen, EGFR-Gentest, kontrastverstärkte Hirn-CT/MRT, Thorax-CT/PET-CT, Abdomen-/Hals-Ultraschall, Labortests (Hämatologie, Biochemie, Gerinnung) und Echokardiogramm.

   5.2 Behandlungsperiode (28-Tage-Zyklen) Beginn der Osimertinib-Verabreichung an Tag 1; Start der Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen.

   Zyklusbewertungen: Routinemäßige Bluttests (wöchentlich für die ersten 2 Zyklen, dann pro Zyklus), Biochemie (Zyklus 1 Tag 15 und Ende jedes Zyklus), ECOG-Score, MMSE, HVLT-R und AE-Überwachung bei jedem Besuch.

   Wirksamkeitsbewertung: Kontrastverstärkte Hirn-CT/MRT und Thorax-CT alle 3 Zyklen (±7 Tage) gemäß RECIST v1.1.

   5.3 Nachbeobachtungsperiode Sicherheitsnachbeobachtung: Fortsetzung der Überwachung von AEs, Labortests und QoL bis 30 Tage nach Behandlungsabbruch.

   Überlebensnachbeobachtung: Telefonische Nachbeobachtung alle 3 Monate für 24 Monate, um Überlebensstatus und nachfolgende Antitumortherapien zu erfassen.

6. Statistische Analyse 6.1 Analysepopulationen Vollanalyseset (FAS): Alle eingeschriebenen Patienten, die mindestens eine Dosis Osimertinib erhielten.

   Per-Protokoll-Set (PPS): Teilmenge des FAS ohne größere Protokollverletzungen. Sicherheitsset (SS): Alle eingeschriebenen Patienten, die mindestens eine Dosis Osimertinib erhielten und mindestens eine Sicherheitsbewertung nach Baseline hatten.

   6.2 Statistische Methoden Deskriptive Statistik: Kontinuierliche Daten (z.B. Alter, Laborwerte) zusammengefasst als Mittelwert, Standardabweichung, Median, Min/Max; kategoriale Daten (z.B. AE-Inzidenz) als Häufigkeit und Prozentsatz.

   Zeit-zu-Ereignis-Analyse: iPFS, PFS und OS geschätzt durch Kaplan-Meier-Methode mit 95 %-Konfidenzintervallen (CIs).

   Wirksamkeitsindikatoren: ORR und DCR dargestellt als Punktschätzungen mit 95 %-CIs. Sicherheitsanalyse: AE-Inzidenz zusammengefasst nach Häufigkeit und Prozentsatz; Veränderungen in Laborparametern und neurokognitiven Scores deskriptiv beschrieben.

7. Qualitätssicherung und Datenmanagement Einhaltung von Good Clinical Practice (GCP), Deklaration von Helsinki und lokalen Vorschriften. Protokolländerungen erfordern die Genehmigung der Ethikkommission.

   Regelmäßige Überwachung durch klinische Forschungsassistenten, um Datenpräzision, Vollständigkeit und Protokollkonformität sicherzustellen.

   Electronic Data Capture (EDC)-System für Datenerfassung verwendet; Datenbank nach Verifizierung durch Prüfer, Datenmanager und Statistiker gesperrt.

   Studienunterlagen (Einwilligungsformulare, CRFs, Laborberichte) gemäß regulatorischen Anforderungen aufbewahrt.

8. Studienabbruch und Rückzug 8.1 Patientenrückzug Freiwilliger Rückzug durch den Patienten. Unerträgliche Toxizität oder Nebenwirkungen. Krankheitsprogression (radiologisch oder klinisch). Schwangerschaft oder Verlust zur Nachbeobachtung. Durch den Prüfer bestimmter Rückzug (z.B. Protokollverletzung, neue Komorbiditäten).

8.2 Studienabbruch Unakzeptable oder unerwartete Risiken für Patienten. Wesentliche Protokollentwurfsfehler während der Umsetzung identifiziert. Fehlende therapeutische Wirksamkeit, die vom Prüfer als aussichtslos erachtet wird. Frühzeitiger Abbruch durch die Ethikkommission oder Regulierungsbehörden.