COPDにおける定負荷サイクル耐久性に対する1日1回投与LAMA/LABA配合剤とチオトロピウムの比較有効性 (COMPETE)

背景と目的 慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、持続的な気流制限、労作時呼吸困難、運動不耐性を特徴とし、動的および静的な過膨張が症状と機能制限の主要な生理学的決定因子である。 長時間作用性気管支拡張薬はCOPD管理の基盤である。 長時間作用性β₂作動薬と超長時間作用性ムスカリン拮抗薬の配合剤（LABA/uLAMA）は、LAMA単剤療法よりも過膨張をより効果的に軽減する可能性があるが、市販されている配合剤間での直接的な比較試験によるエビデンス、特に客観的な運動エンドポイントを用いたものは依然として限られている。

主要目的：COPD患者における運動能力に対する、市販LABA/uLAMA配合剤とチオトロピウム（LAMA）の効果を比較すること。

主要二次目的：これらの治療法間の薬剤経済学的効率性（費用および費用対効果指標）を比較すること。

試験デザイン概要 単一の学術センターで実施される前向き、無作為化、オープンラベル、4期間クロスオーバー（直接比較）試験。 各治療期間は28日間で、7日間のウォッシュアウト期間で区切られる。 すべての参加者は、無作為化された順序に従って各試験治療を受ける。 クロスオーバーデザインにより、被験者間変動を制限した患者内比較が可能となる。 （登録数、日付、割り付け、群の詳細は構造化フィールドに記載。）

実施施設と適格基準 ビャウィストク医科大学第2呼吸器・結核学講座および関連大学病院呼吸器外来クリニックにおける単施設試験。 確診されたCOPDの成人患者が、プロトコルで規定されたスパイロメトリー基準および臨床的安定性に基づき適格とされた。 主要な除外基準には、主要な心血管系の不安定性（例：最近の心筋梗塞、不安定狭心症、制御不良の不整脈）、重要な弁膜症、運動負荷試験を妨げる可能性のある急性炎症性または代謝性疾患、運動負荷試験を安全に行えない状態、インフォームドコンセントに基づく協力を妨げる状態が含まれた。 （完全な包含/除外基準リストは適格基準セクションに記載。）

介入（すべては承認済みの市販薬をラベル記載の投与スケジュール内で使用）

インダカテロール/グリコピロニウム（ウルティブロ® ブリーズヘラー）

ウメクリジニウム/ビランテロール（アノロ® エリプタ）

チオトロピウム/オロダテロール（スピオルト® レスピマット）

チオトロピウム（スピリーバ® レスピマット；単剤療法比較薬） 各治療は28日間、1日1回投与。 デバイスと投与量は各国の販売承認に従う。 試験薬は参加期間中無償提供。 吸入器の使用法は各期間の開始時に確認。

評価と手順 重複を最小限にするため、機器名とスケジュールはここに要約；具体的なタイムポイントとウィンドウはアウトカムとアームのモジュールに記載。 評価は、客観的な運動負荷試験で補完された日常的なCOPD評価を反映。

臨床的および患者報告アウトカム：血圧；人体測定（身長、体重、BMI）；セントジョージ呼吸器質問票（SGRQ）、COPD評価テスト（CAT）、修正MRC呼吸困難スケール（mMRC）、BODEインデックス。

肺機能：気管支拡張薬試験を伴うスパイロメトリー；ボディプレチスモグラフィー（IC、FRC、TLC、RVを含む）；拡散能（DLCO）；複数呼吸洗い出し法（MBW）と肺クリアランスインデックス（LCI）。

運動能力：自転車エルゴメーターを用いた心肺運動負荷試験（CPET）（ピーク仕事率を決定する漸増負荷試験；ピークの一定割合での一定仕事率持続試験）；6分間歩行試験（6MWT）。 CPETには、安全モニタリングと事前定義された終了基準を伴う標準的なガス交換および換気測定を含む。

画像診断（ベースラインまたは臨床的に適応される場合）：胸部X線；経胸壁心エコー。

臨床検査：完全血算と白血球分画、高感度CRP、心臓バイオマーカー（トロポニン、NT-proBNP）、動脈血液ガス、血清電解質、腎機能（クレアチニン）、ミオスタチンおよび甲状腺機能（TSH、fT3、fT4）。

エンドポイント（要約）

主要エンドポイント：標準化された亜最大負荷における一定仕事率CPET持続時間（ET）により評価される運動能力の変化。

主要生理学的エンドポイント：CPET中の吸気量（IC）（動的過膨張）、プレチスモグラフィーによる静的なICとFRC、および標準的な換気/代謝CPET変数（例：VO₂、VCO₂、RER）。

患者報告および機能的エンドポイント：SGRQ、CAT、mMRC、BODE、および6MWT距離。

薬剤経済学的エンドポイント（事後解析）：直接薬剤費（現地通貨）、増分費用効果比（ICER）、ICERに対する閾値価格と治療費の差、臨床的表現型によるサブグループ効果。

（主要および二次アウトカム指標と時間枠はアウトカムモジュールに指定；MCID閾値と解析対象集団は統計解析に記載。）

無作為化と順序 参加者は、各薬剤が各参加者によって異なる期間に投与されることを保証するため、バランスの取れた治療順序に無作為割り付けされる。 ウォッシュアウト期間（7日間）はキャリーオーバー効果を低減することを目的とする。 オープンラベルアプローチは実世界でのデバイス使用を反映；アウトカム評価者は標準化された手順に従う。

安全性と試験終了 運動負荷試験は、継続的なモニタリングと事前定義された終了基準（例：患者の要請、ケイデンスの維持不能、懸念される心電図変化、前失神）を伴う、承認された安全基準に従う。 臨床検査および画像診断評価により、試験を禁忌とする可能性のある状態を特定。 有害事象とCOPD増悪は全期間を通じて記録。

統計的考察（要約） 解析は、期間とベースライン値を調整した混合効果モデルを用いた、期間間の患者内比較を重視。 多重性は、該当する場合にはステップダウン手順で対処。 解析対象集団には、ITT集団およびPP集団を含む。 持続試験アウトカムの最小臨床的重要差（MCID）が解釈の指針となる。 薬剤経済学的アウトカムは、標準的な費用効果分析手法を用いて事後解析される。 （完全な統計手法は記録の統計解析セクションに要約。）

倫理 試験プロトコルはビャウィストク医科大学生命倫理委員会の承認を受けた（承認IDは管理情報セクションに記載）。 すべての参加者は、試験特有の手順の前に書面によるインフォームドコンセントを提供。 すべての製品は承認済み/市販済み；米国FDAのIND/IDEは適用されない。

データ入力に関する注記 当初の計画では最大約100名のCOPD患者の登録を見込んだ；実際の登録数、試験日、状況は構造化フィールドに報告（ここでの重複を避けるため）。 薬剤名、デバイス、投与スケジュールはアーム/介入の下に提供。 詳細な包含/除外基準は適格基準にリスト。