Сравнительная эффективность комбинаций LAMA/ЛАБА однократного приема в сутки по сравнению с тиотропием на выносливость при постоянной нагрузке на велоэргометре при ХОБЛ (COMPETE)

Обоснование и цели Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) характеризуется стойким ограничением воздушного потока, одышкой при нагрузке и непереносимостью физической нагрузки, причём динамическая и статическая гиперинфляция являются ключевыми физиологическими детерминантами симптомов и функциональных ограничений. Длительно действующие бронходилататоры являются краеугольным камнем лечения ХОБЛ. Комбинации фиксированных доз длительно действующего β₂-агониста с ультрадлительно действующим мускариновым антагонистом (ДДБА/УДДАМ) могут снижать гиперинфляцию более эффективно, чем монотерапия ДДАМ, но прямые сравнительные данные по зарегистрированным комбинациям остаются ограниченными, особенно с объективными конечными точками, связанными с физической нагрузкой.

Основная цель: сравнить влияние зарегистрированных комбинаций ДДБА/УДДАМ по сравнению с тиотропием (ДДАМ) на переносимость физической нагрузки у пациентов с ХОБЛ.

Ключевая вторичная цель: сравнить фармакоэкономическую эффективность (стоимостные и показатели экономической эффективности) среди этих терапий.

Обзор дизайна Проспективное, рандомизированное, открытое, четырёхпериодное перекрёстное (сравнительное) исследование, проведённое в одном академическом центре. Каждый период лечения длится 28 дней, разделённых 7-дневным периодом отмывки. Каждый участник получает каждое исследуемое лечение в соответствии с рандомизированной последовательностью. Перекрёстный дизайн позволяет проводить внутрипациентные сравнения, ограничивая вариабельность между субъектами. (Количество включённых, даты, распределение и детали групп указаны в структурированных полях.)

Место проведения и критерии отбора Исследование в одном центре на базе 2-й кафедры пульмонологии и фтизиатрии Медицинского университета в Белостоке и аффилированной университетской пульмонологической амбулаторной клиники. Взрослые с подтверждённым диагнозом ХОБЛ соответствовали критериям отбора согласно протоколу (спирометрические критерии и клиническая стабильность). Ключевыми исключениями были: серьёзная сердечно-сосудистая нестабильность (например, недавний инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, неконтролируемая аритмия), критическое клапанное заболевание, острые воспалительные или метаболические состояния, которые могли бы исказить результаты нагрузочного тестирования, неспособность безопасно выполнять нагрузочное тестирование и состояния, препятствующие информированному сотрудничеству. (Полные списки критериев включения/исключения приведены в разделе «Критерии отбора».)

Вмешательства (все являются одобренными, зарегистрированными лекарственными средствами, используемыми в соответствии с зарегистрированными схемами дозирования)

Индакатерол/гликопирроний (Ультибро® Бризхалер)

Умеклидиний/вилантерол (Аноро® Эллипта)

Тиотропий/олодатерол (Спиолто® Респимат)

Тиотропий (Спирива® Респимат; компаратор монотерапии) Каждое лечение принимается один раз в день в течение 28 дней. Устройства и дозирование соответствуют местным регистрационным удостоверениям. Исследуемые препараты предоставляются бесплатно в период участия. Техника ингаляции проверяется в начале каждого периода.

Оценки и процедуры Чтобы избежать дублирования, названия инструментов и графики суммированы здесь; конкретные временные точки и окна указаны в модулях «Исходы» и «Группы». Оценки отражают рутинную оценку ХОБЛ, дополненную объективным нагрузочным тестированием.

Клинические и сообщаемые пациентом показатели: артериальное давление; антропометрия (рост, вес, ИМТ); опросник Святого Георгия по респираторным заболеваниям (SGRQ), тест оценки ХОБЛ (CAT), модифицированная шкала одышки Совета по медицинским исследованиям (mMRC) и индекс BODE.

Лёгочная функция: спирометрия с бронходилатационным тестом; бодиплетизмография (включая ИВ, ФОЕ, ОЕЛ, ООЛ, где применимо); диффузионная способность (DLCO); многодыхательный тест вымывания (MBW) с индексом очищения лёгких (LCI).

Переносимость физической нагрузки: кардиопульмональное нагрузочное тестирование (КПНТ) на велоэргометре (инкрементальный тест для определения пиковой мощности; тест на выносливость с постоянной мощностью на фиксированной доле от пиковой); 6-минутный шаговый тест (6МШТ). КПНТ включает стандартные измерения газообмена и вентиляции с мониторингом безопасности и предопределёнными критериями прекращения.

Визуализация (на исходном уровне или по клиническим показаниям): рентгенография грудной клетки; трансторакальная эхокардиография.

Лабораторные тесты: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, вч-СРБ, кардиальные биомаркеры (тропонин, NT-proBNP), анализ газов артериальной крови, электролиты сыворотки, функция почек (креатинин), миостатин и функция щитовидной железы (ТТГ, св.Т3, св.Т4).

Конечные точки (кратко)

Первичная конечная точка: изменение переносимости физической нагрузки, оценённое по времени выносливости (ВВ) при КПНТ с постоянной мощностью на стандартизированной субмаксимальной нагрузке.

Ключевые физиологические конечные точки: инспираторная ёмкость (ИВ) во время КПНТ (динамическая гиперинфляция), статическая ИВ и ФОЕ по данным плетизмографии, а также стандартные вентиляционные/метаболические переменные КПНТ (например, VO₂, VCO₂, КДО).

Сообщаемые пациентом и функциональные: SGRQ, CAT, mMRC, BODE и дистанция 6МШТ.

Фармакоэкономические конечные точки (постфактум анализ): прямые затраты на лекарства (в местной валюте), коэффициент дополнительных затрат на единицу эффективности (ICER), пороговые цены по сравнению с ICER и разницы в стоимости терапии, а также эффекты в подгруппах по клиническому фенотипу. (Первичные и вторичные показатели исходов с временными рамками указаны в модуле «Исходы»; пороги минимальной клинически значимой разницы (MCID) и аналитические популяции описаны в разделе «Статистический анализ».)

Рандомизация и последовательность Участники рандомизированы в сбалансированные последовательности лечения, чтобы гарантировать, что каждый препарат принимается в отдельный период каждым участником. Периоды отмывки (7 дней) направлены на снижение эффекта переноса. Открытый подход отражает реальное использование устройств; оценщики исходов следуют стандартизированным процедурам.

Безопасность и прекращение тестирования Нагрузочное тестирование следует принятым стандартам безопасности с непрерывным мониторингом и предопределёнными критериями прекращения (например, просьба пациента, неспособность поддерживать темп, тревожные изменения ЭКГ, предобморочное состояние). Клинические лабораторные и визуализационные оценки выявляют состояния, которые могут быть противопоказанием к тестированию. Нежелательные явления и обострения ХОБЛ регистрируются на протяжении всего исследования.

Статистические соображения (кратко) Анализы делают акцент на внутрипациентных сравнениях между периодами с использованием моделей смешанных эффектов, скорректированных на период и исходные значения. Множественность обрабатывается с помощью процедур пошагового понижения, где это применимо. Аналитические популяции включают наборы по принципу «намерение лечить» и «в соответствии с протоколом». Минимальные клинически значимые различия (MCID) для исходов выносливости служат ориентиром для интерпретации. Фармакоэкономические исходы анализируются постфактум с использованием стандартных методов анализа экономической эффективности. (Полные статистические методы суммированы в разделе «Статистический анализ» записи.)

Этика Протокол исследования получил одобрение Биоэтического комитета Медицинского университета в Белостоке (идентификатор одобрения указан в разделе «Административная информация»). Все участники предоставляют письменное информированное согласие до проведения любой процедуры, специфичной для исследования. Все продукты одобрены/зарегистрированы; разрешение FDA США на исследование нового препарата (IND)/устройства (IDE) не требуется.

Примечания к вводу данных Первоначальное планирование предполагало включение до примерно 100 пациентов с ХОБЛ; фактическое включение, даты исследования и статус указаны в структурированных полях (чтобы избежать дублирования здесь). Названия препаратов, устройства и схемы дозирования указаны в разделе «Группы/Вмешательства». Подробные критерии включения/исключения перечислены в разделе «Критерии отбора».