Eficácia Comparativa das Combinações LAMA/LABA de Dose Única Diária versus Tiotrópio na Resistência de Ciclo com Taxa de Trabalho Constante na DPOC (COMPETE)

Racional e Objetivos A doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) caracteriza-se por limitação persistente do fluxo aéreo, dispneia ao esforço e intolerância ao exercício, sendo a hiperinsuflação dinâmica e estática um dos principais determinantes fisiológicos dos sintomas e da limitação funcional. Os broncodilatadores de ação prolongada são um pilar fundamental no tratamento da DPOC. As combinações de dose fixa de um agonista β2 de ação prolongada com um antagonista muscarínico de ação ultraprolongada (LABA/uLAMA) podem reduzir a hiperinsuflação de forma mais eficaz do que a monoterapia com LAMA, mas as evidências diretas e comparativas entre as combinações disponíveis no mercado continuam limitadas, particularmente com endpoints objetivos de exercício.

Objetivo primário: comparar o efeito das combinações LABA/uLAMA disponíveis no mercado versus tiotrópio (LAMA) na capacidade de exercício em doentes com DPOC.

Objetivo secundário principal: comparar a eficiência farmacoeconómica (custos e métricas de custo-efetividade) entre estas terapias.

Visão Geral do Estudo Estudo prospetivo, randomizado, aberto, cruzado de quatro períodos (comparativo direto) realizado num único centro académico. Cada período de tratamento tem duração de 28 dias, separados por um período de wash-out de 7 dias. Cada participante recebe cada tratamento do estudo de acordo com uma sequência randomizada. O desenho cruzado permite comparações intra-indivíduo que limitam a variabilidade entre sujeitos. (Números de inscrição, datas, alocação e detalhes dos braços são fornecidos nos campos estruturados.)

Local e Elegibilidade Estudo monocêntrico no 2º Departamento de Pneumologia e Tuberculose da Universidade Médica de Białystok, e na Clínica Externa de Pneumologia do Hospital Universitário afiliado. Adultos com diagnóstico confirmado de DPOC eram elegíveis de acordo com os critérios espirométricos especificados no protocolo e estabilidade clínica. As exclusões principais incluíam instabilidade cardiovascular maior (ex.: enfarte do miocárdio recente, angina instável, arritmia não controlada), doença valvular crítica, condições inflamatórias ou metabólicas agudas que pudessem confundir os testes de exercício, incapacidade de realizar testes de exercício com segurança e condições que impedissem cooperação informada. (Listas completas de inclusão/exclusão estão capturadas na secção Elegibilidade.)

Intervenções (todos são medicamentos aprovados e comercializados, utilizados dentro dos esquemas posológicos rotulados)

Indacaterol/glicopirrónio (Ultibro® Breezhaler)

Umeclidínio/vilanterol (Anoro® Ellipta)

Tiotrópio/olodaterol (Spiolto® Respimat)

Tiotrópio (Spiriva® Respimat; comparador de monoterapia) Cada tratamento é administrado uma vez ao dia durante 28 dias. Os dispositivos e dosagens seguem as autorizações de comercialização locais. Os medicamentos do estudo são fornecidos sem custo durante a participação. A técnica de inalação é verificada no início de cada período.

Avaliações e Procedimentos Para minimizar duplicações, os nomes dos instrumentos e calendários são resumidos aqui; os momentos específicos e janelas estão nos módulos Resultados e Braços. As avaliações refletem a avaliação rotineira da DPOC aumentada por testes de exercício objetivos.

Medidas clínicas e reportadas pelo doente: pressão arterial; antropometria (altura, peso, IMC); Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ), Teste de Avaliação da DPOC (CAT), escala de dispneia modificada do Medical Research Council (mMRC) e índice BODE.

Função pulmonar: espirometria com teste broncodilatador; pletismografia corporal (incluindo CI, FRC, CPT, VR conforme aplicável); capacidade de difusão (DLCO); lavado de múltiplas respirações (MBW) com índice de clearance pulmonar (LCI).

Capacidade de exercício: teste de exercício cardiopulmonar (CPET) em cicloergómetro (teste incremental para determinar a carga de trabalho de pico; teste de resistência a carga constante numa fração fixa do pico); teste de marcha de 6 minutos (6MWT). O CPET inclui medições padrão de trocas gasosas e ventilatórias com monitorização de segurança e critérios de terminação pré-definidos.

Imagiologia (basal ou conforme indicado clinicamente): radiografia torácica; ecocardiografia transtorácica.

Testes laboratoriais: hemograma completo com diferencial, PCR-us, biomarcadores cardíacos (troponina, NT-proBNP), gasimetria arterial, eletrólitos séricos, função renal (creatinina), miostatina e função tiroideia (TSH, fT3, fT4).

Endpoints (resumo)

Endpoint primário: alteração na capacidade de exercício avaliada pelo tempo de resistência (ET) do CPET a carga constante numa carga de trabalho submáxima padronizada.

Endpoints fisiológicos principais: capacidade inspiratória (CI) durante o CPET (hiperinsuflação dinâmica), CI estática e FRC por pletismografia, e variáveis ventilatórias/metabólicas padrão do CPET (ex.: VO₂, VCO₂, RER).

Reportados pelo doente e funcionais: SGRQ, CAT, mMRC, BODE e distância do 6MWT.

Endpoints farmacoeconómicos (análise post-hoc): custos diretos dos medicamentos (moeda local), rácio de custo-efetividade incremental (ICER), preços limiar versus ICER e diferenças de custo da terapia, e efeitos de subgrupo por fenótipo clínico.

(As medidas de resultado primárias e secundárias com períodos de tempo são especificadas no módulo Resultados; os limiares de MCID e as populações de análise são descritos na Análise Estatística.)

Randomização e Sequência Os participantes são randomizados para sequências de tratamento equilibradas para garantir que cada medicamento seja recebido num período distinto por cada participante. Os períodos de wash-out (7 dias) visam reduzir o efeito residual. A abordagem aberta reflete o uso real dos dispositivos; os avaliadores de resultados seguem procedimentos padronizados.

Segurança e Terminação dos Testes Os testes de exercício seguem normas de segurança aceites com monitorização contínua e critérios de terminação pré-definidos (ex.: pedido do doente, incapacidade de manter a cadência, alterações preocupantes no ECG, pré-síncope). As avaliações clínicas laboratoriais e de imagiologia identificam condições que possam contraindicar os testes. Eventos adversos e exacerbações da DPOC são registados ao longo do estudo.

Considerações Estatísticas (resumo) As análises enfatizam comparações intra-indivíduo entre períodos utilizando modelos de efeitos mistos ajustados para período e valores basais. A multiplicidade é tratada com procedimentos step-down quando aplicável. As populações analíticas incluem conjuntos por intenção de tratar e por protocolo. Diferenças clinicamente importantes mínimas (MCIDs) para resultados de resistência orientam a interpretação. Os resultados farmacoeconómicos são analisados post-hoc utilizando métodos padrão de custo-efetividade. (Os métodos estatísticos completos são resumidos na secção Análise Estatística do registo.)

Ética O protocolo do estudo recebeu aprovação da Comissão de Bioética da Universidade Médica de Białystok (ID de aprovação fornecido na secção Informação Administrativa). Todos os participantes fornecem consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo. Todos os produtos são aprovados/comercializados; não se aplica IND/IDE da FDA dos EUA.

Notas sobre Introdução de Dados O planeamento original previa a inscrição de até aproximadamente 100 doentes com DPOC; a inscrição real, datas do estudo e estado são reportados nos campos estruturados (para evitar duplicação aqui). Nomes de medicamentos, dispositivos e esquemas posológicos são fornecidos em Braços/Intervenções. Critérios detalhados de inclusão/exclusão estão listados em Elegibilidade.