Eficacia comparativa de las combinaciones LAMA/LABA de administración una vez al día frente a tiotropio en la resistencia al ciclo de trabajo constante en la EPOC (COMPETE)

Fundamento y Objetivos La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una limitación persistente del flujo aéreo, disnea de esfuerzo e intolerancia al ejercicio, con hiperinflación dinámica y estática como determinantes fisiológicos clave de los síntomas y la limitación funcional.
Los broncodilatadores de acción prolongada son un pilar fundamental del manejo de la EPOC.
Las combinaciones de dosis fija de un agonista β2 de acción prolongada con un antagonista muscarínico de acción ultralarga (LABA/uLAMA) pueden reducir la hiperinflación de manera más efectiva que la monoterapia con LAMA, pero la evidencia directa y comparativa entre las combinaciones comercializadas sigue siendo limitada, particularmente con objetivos de ejercicio objetivos.

Objetivo principal: comparar el efecto de las combinaciones comercializadas de LABA/uLAMA frente a tiotropio (LAMA) sobre la capacidad de ejercicio en pacientes con EPOC.

Objetivo secundario clave: comparar la eficiencia farmacoeconómica (métricas de costo y costo-efectividad) entre estas terapias.

Diseño General Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, cruzado de cuatro períodos (comparativo) realizado en un único centro académico.
Cada período de tratamiento dura 28 días, separados por un período de lavado de 7 días.
Cada participante recibe cada tratamiento de estudio según una secuencia aleatorizada.
El diseño cruzado permite comparaciones intrapaciente que limitan la variabilidad intersujeto.
(Los números de inscripción, fechas, asignación y detalles de los brazos se proporcionan en los campos estructurados).

Contexto y Elegibilidad Estudio unicéntrico en el 2º Departamento de Neumología y Tuberculosis de la Universidad Médica de Białystok y en la Clínica Ambulatoria de Neumología del Hospital Universitario afiliado.
Adultos con diagnóstico confirmado de EPOC eran elegibles según los criterios espirométricos especificados en el protocolo y estabilidad clínica.
Las exclusiones clave incluyeron inestabilidad cardiovascular mayor (por ejemplo, infarto de miocardio reciente, angina inestable, arritmia no controlada), enfermedad valvular crítica, condiciones inflamatorias o metabólicas agudas que pudieran confundir las pruebas de ejercicio, incapacidad para realizar pruebas de ejercicio de manera segura y condiciones que impidieran la cooperación informada.
(Las listas completas de inclusión/exclusión se capturan en la sección de Elegibilidad).

Intervenciones (todos son medicamentos aprobados y comercializados utilizados dentro de los esquemas de dosificación autorizados)

Indacaterol/glicopirronio (Ultibro® Breezhaler)

Umeclidinio/vilanterol (Anoro® Ellipta)

Tiotropio/olodaterol (Spiolto® Respimat)

Tiotropio (Spiriva® Respimat; comparador de monoterapia) Cada tratamiento se administra una vez al día durante 28 días.
Los dispositivos y la dosificación siguen las autorizaciones de comercialización locales.
Los medicamentos del estudio se proporcionan sin costo durante la participación.
La técnica de inhalación se verifica al inicio de cada período.

Evaluaciones y Procedimientos Para minimizar la duplicación, los nombres de los instrumentos y los cronogramas se resumen aquí; los momentos específicos y las ventanas están en los módulos de Resultados y Brazos.
Las evaluaciones reflejan la evaluación rutinaria de la EPOC complementada con pruebas de ejercicio objetivas.

Medidas clínicas y reportadas por el paciente: presión arterial; antropometría (altura, peso, IMC); Cuestionario Respiratorio de Saint George (SGRQ), Prueba de Evaluación de la EPOC (CAT), escala de disnea modificada del Consejo de Investigación Médica (mMRC) e índice BODE.

Función pulmonar: espirometría con prueba de broncodilatador; pletismografía corporal (incluyendo CI, FRC, CPT, VR según corresponda); capacidad de difusión (DLCO); lavado de múltiples respiraciones (MBW) con índice de aclaramiento pulmonar (LCI).

Capacidad de ejercicio: prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) en un cicloergómetro (prueba incremental para determinar la potencia máxima; prueba de resistencia a potencia constante a una fracción fija de la potencia máxima); prueba de caminata de 6 minutos (6MWT).
La CPET incluye mediciones estándar de intercambio de gases y ventilación con monitorización de seguridad y criterios de terminación predefinidos.

Imágenes (línea de base o según indicación clínica): radiografía de tórax; ecocardiografía transtorácica.

Pruebas de laboratorio: hemograma completo con diferencial, hsPCR, biomarcadores cardíacos (troponina, NT-proBNP), gasometría arterial, electrolitos séricos, función renal (creatinina), miostatina y función tiroidea (TSH, fT3, fT4).

Objetivos (resumen)

Objetivo principal: cambio en la capacidad de ejercicio evaluada por el tiempo de resistencia en CPET a potencia constante (ET) a una carga de trabajo submáxima estandarizada.

Objetivos fisiológicos clave: capacidad inspiratoria (CI) durante la CPET (hiperinflación dinámica), CI estática y FRC por pletismografía, y variables estándar de CPET ventilatorias/metabólicas (por ejemplo, VO₂, VCO₂, RER).

Reportados por el paciente y funcionales: SGRQ, CAT, mMRC, BODE y distancia en 6MWT.

Objetivos farmacoeconómicos (análisis post-hoc): costos directos de medicamentos (moneda local), relación de costo-efectividad incremental (ICER), precios umbral versus ICER y diferencias de costo de terapia, y efectos por subgrupo según fenotipo clínico.
(Las medidas de resultado primarias y secundarias con marcos temporales se especifican en el módulo de Resultados; los umbrales de MCID y las poblaciones de análisis se describen en Análisis Estadístico).

Aleatorización y Secuencia Los participantes se aleatorizan a secuencias de tratamiento equilibradas para garantizar que cada fármaco sea recibido en un período distinto por cada participante.
Los períodos de lavado (7 días) tienen como objetivo reducir el arrastre.
El enfoque abierto refleja el uso del dispositivo en el mundo real; los evaluadores de resultados siguen procedimientos estandarizados.

Seguridad y Terminación de la Prueba Las pruebas de ejercicio siguen estándares de seguridad aceptados con monitorización continua y criterios de terminación predefinidos (por ejemplo, solicitud del paciente, incapacidad para mantener la cadencia, cambios preocupantes en el ECG, presíncope).
Las evaluaciones de laboratorio clínico y de imágenes identifican condiciones que podrían contraindicar la prueba.
Los eventos adversos y las exacerbaciones de la EPOC se registran durante todo el estudio.

Consideraciones Estadísticas (resumen) Los análisis enfatizan las comparaciones intrapaciente entre períodos utilizando modelos de efectos mixtos ajustados por período y valores basales.
La multiplicidad se maneja con procedimientos descendentes cuando corresponde.
Las poblaciones analíticas incluyen conjuntos de intención de tratar y por protocolo.
Las diferencias mínimas clínicamente importantes (MCID) para los resultados de resistencia guían la interpretación.
Los resultados farmacoeconómicos se analizan post-hoc utilizando métodos estándar de costo-efectividad.
(Los métodos estadísticos completos se resumen en la sección de Análisis Estadístico del registro).

Ética El protocolo del estudio recibió la aprobación del Comité de Bioética de la Universidad Médica de Białystok (el ID de aprobación se proporciona en la sección de Información Administrativa).
Todos los participantes proporcionan consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
Todos los productos están aprobados/comercializados; no aplica IND/IDE de la FDA de EE. UU.

Notas sobre la Entrada de Datos La planificación original anticipaba la inscripción de hasta aproximadamente 100 pacientes con EPOC; la inscripción real, las fechas del estudio y el estado se informan en los campos estructurados (para evitar duplicación aquí).
Los nombres de los medicamentos, dispositivos y esquemas de dosificación se proporcionan en Brazos/Intervenciones.
Los criterios detallados de inclusión/exclusión se enumeran en Elegibilidad.