小児患者における心臓音のデジタル診断【DI-SOUND研究】 (DI-SOUND)

はじめに：

先天性心疾患（CHD）は、ヒトにおいて最も一般的な先天性異常です。新生児および小児における心臓構造異常の適時診断は、一般小児集団における転帰改善と関連しています。CHDの中でも、動脈管依存性CHDは、解剖学的特徴が多様なまれな心血管奇形の一群であり、動脈管閉鎖時に肺循環（動脈管依存性肺循環）または体循環（動脈管依存性体循環）を維持できないという共通点を有しています。そのような状態の例としては、左心低形成症候群（有病率2/10,000）、重症大動脈縮窄（有病率3/10,000）、心室中隔欠損を伴わない肺動脈閉鎖（<1/10,000）、重症新生児大動脈弁狭窄症（有病率〜5/10,000）、重症肺動脈弁狭窄症（1-5/10,000）、およびその他のより複雑なまれな先天性病変が挙げられます。このような場合、プロスタグランジン投与による動脈管開存性を確保し、患者を三次小児心血管センターに紹介するためには、正確な診断を適時に確立することが不可欠です。

現在の新生児CHDスクリーニングは、主に上腕および下肢のパルスオキシメトリースクリーニング（POS）と心臓聴診に依存しています。このような診断法の性能は限られています。POSは中等度の感度に悩まされており、特に生後24時間以内に実施された場合に顕著です。心臓聴診はおそらくさらに限られており、感度は75〜85%の範囲です。

CHDの出生前および新生児スクリーニングは、新生児における疾患認識の増加と関連していますが、多くの患者が正しく識別されておらず、診断の遅れは先進国においても、さらに発展途上国においてはより顕著に存在しています。

診断目的での心音のデジタル解析は、近年、成人および年長児において検討されてきました。我々は、この集団における構造的心疾患の新生児期認識を改善するために、新生児の心音（正常対異常）の自動的二値臨床分類専用ソフトウェアを開発することを提案します。

小児患者における心音のデジタル診断（DI_SOUND）研究は、新生児期のCHD認識を改善するという全体的な目標を掲げたツールを開発および検証することを目的としています。

研究目的 目的1：新生児における正常心音対異常心音の二値分類器を開発する 目的2：連続的で独立した新生児コホートにおいて二値分類器を検証する 目的3：新生児におけるCHDのデジタル対標準スクリーニング手法の費用効果分析

方法および研究デザイン これは多施設研究であり、イタリアの4つの小児心臓病プログラム（IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna、IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù in Roma、Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I in Roma、Ospedale Monaldi in Napoli）および工学ユニット（Politecnico di Milano）で実施されます。研究は2つの連続した段階で構成されます：導出/トレーニング段階（二値分類アルゴリズム開発、目的1）および検証段階（二値分類アルゴリズム検証および費用効果分析、目的2および3）（グラフィカルアブストラクト）。研究デザインはSPIRIT 2025ガイドラインに基づいています。各臨床ユニットでIRB承認が得られています。

研究集団：

導出段階。研究集団には、CHDの有無を含む既知の心血管状態の新生児が含まれます。

検証段階。研究集団には、以前の心血管検査がなく、心血管状態が不明な新生児が含まれます。CHDの事前確率が定義されます：構造的心血管異常の高リスク新生児対低リスク新生児（一般集団リスクレベル）。高リスクサブグループには、心血管異常を示唆する既存の胎児超音波検査がある新生児および小児心臓病評価の臨床的適応（異常新生児スクリーニング、徴候/症状）のある新生児が含まれます。低リスクサブグループ（構造的心血管異常の患者レベル有病率に近い）には、この研究目的のために特別に登録され、心血管検査の適応がない連続した新生児が含まれます。

包含基準

• 年齢 < 30日
• 親または代理人から得られた署名済みインフォームドコンセント 除外基準
• 診断的心エコー図の取得不能
• 体重1.5Kg未満

研究ツール：

心音は、Littmann Core Stethoscope（Eko Software）（3M Company、Minnesota/USA）を使用して記録されます。デジタル録音はwavファイルとして、センター間でのデータ共有のための専用暗号化プラットフォームに保存されます。

研究に登録された各新生児は、経験豊富なオペレーターによる標準化された完全な心エコー検査を受けます（表1およびオンライン補足資料として提出された完全な研究プロトコルに記載）。心エコー評価は、新生児心エコー検査の既存のガイドライン28に従って実施されます。検査は標準化され再現可能なアプローチで行われます（表1）。それらはデジタル媒体に保存されます。匿名化後、検査は心エコー研究コアイメージングラボラトリーに転送され、正式な評価および裁定が行われます。

IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bolognaの機関REDCap（Vanderbilt University）ライセンスを使用して、ウェブベースの暗号化症例報告書が作成されます。

研究手順：

患者登録 導出段階では、CHDのない新生児は産婦人科プログラム退院時に登録され、CHDのある新生児は心血管検査時に登録されます。検証段階では、連続した新生児が産婦人科ユニット退院時に登録されます。

グラフィカルアブストラクトは研究パイプラインを要約しています。導出段階 適格患者のスクリーニング後、親または介護者から書面によるインフォームドコンセントが得られます。

最初の心エコー評価は出生後年齢<30日で行われます。記録および心エコー評価時の年齢は、健康な新生児における適切な心血管移行（すなわち動脈管閉鎖、肺血管リモデリング、卵円孔生理的シャント）の完了を可能にするため、出生後7日以前には計画されません。心エコー図は匿名識別子にリンクされ、患者のプライバシーを侵害することなく検査を患者にリンクするために使用されます。検査はデジタル保存され、正式な再評価のために心エコー研究コアラボに転送されます。新生児心血管状態は、心血管異常の有無に応じて適切にラベル付けされます。

心音は、取得デバイスとしてLittmann Core Stethoscope（Eko Software）（3M Company、Minnesota/USA）を使用してデジタル記録されます。心音トレースは記録され、wav形式で保存され、暗号化されてバイオエンジニア研究ユニットに転送され、さらなる解析が行われます。新生児心血管状態は、分類器トレーニングの適切な処理を可能にするために、バイオエンジニア研究ユニットに対して非盲検化されます。

取得方法の詳細は以下の通りです：

1. 取得デバイス：Littmann Core Stethoscope（Eko Software）（3M Company、Minnesota/USA）
2. 聴診位置：前胸部中央。胸部に軽い圧力を加え、自発呼吸、患者は鎮静なしの母性的ケアを使用して可能な限り落ち着かせます
3. 平均記録時間：15秒 心音図信号はwavファイルとして暗号化クラウドシステムに保存され、さらなる分析のために転送されます（グラフィカルアブストラクト）。トレースは背景ノイズを除去するための予備処理を受け、均一な適切な調整時間の音サンプルを生成するためにセグメント化されます。前処理の最終ステップとして、抽出される特徴の不均一性を防ぐために、フィルタリングされた記録が正規化されます。その後、手作業による特徴抽出に基づいてデータ分析が実施されます。特徴抽出の主な目的は、調査対象の現象に関してその情報内容を保持しながら、高次元の生信号を置き換える少数の代表的な特徴、すなわち音サンプルの特性を特定することです。関連する特徴は、健康被験者と異常被験者を区別するために分類アルゴリズムに供給されます。音響信号の特徴抽出には通常、複数の異なる技術が使用され、大まかに周波数領域技術（例：高速フーリエ変換（FFT）、離散コサイン変換（DCT）、短時間フーリエ変換（STFT））、時間周波数領域技術（例：線形周波数帯域ケプストラム（LFBC）、メル周波数ケプストラム係数（MFCC）、線形予測符号化（LPC））、および時間領域技術（例：ゼロクロス検出およびピーク検出）にグループ化できます。これらの各技術は、音サンプルの潜在的に関連する特性の記述子を提供し、特徴として使用したり、信号のより高レベルの特性（収縮期および拡張期の変動性など）を抽出するためにさらに処理したりできます。理想的な取得条件に満たない状況に対する結果の堅牢性を最大化するために、我々は上記のすべての領域からの特徴を使用して分類器をトレーニングし、関心のある結果と最も相関する特徴を選択する特徴選択手順を実行します。可能な分類器として、ロジスティック回帰、AdaBoost、XGBoost、ランダムフォレスト、サポートベクターマシン、隠れマルコフモデルを検討します。適切かつ実現可能であれば、ニューラルネットワークが実装される場合があります。標準的なベストプラクティスに従い、データセットはトレーニングセット、検証セット、テストデータセットに分割されます。分類器の性能評価には、異なるフォールド数（10フォールド、5フォールド、Leave-One-Outクロスバリデーション（LOOCV））を使用したK分割交差検証が使用されます。LOOCVでは、フォールド数は記録数と等しくなります。ランダムフォレスト分類器のジニ重要度は、予測寄与が最も少ないパラメータを検証するためのツールとして使用されます。適切な分類器がトレーニングされた後、最も関連する特徴を決定するためのトレーニング後分析が実施されます。この分析の目的は、各特徴が他方のクラスに対して一方のクラスの選択にどの程度寄与しているかを調査することです。SHAP値または順列分析に基づく特徴関連性推定技術が適用され、モデルの決定に対する適切な説明を提供することを目的とします（グラフィカルアブストラクト）。

検証段階 臨床ソフトウェア検証（目的2） 適格患者のスクリーニング後、親または介護者から書面によるインフォームドコンセントが得られます。

臨床スクリーニングはイタリアの法律で義務付けられている通りに実施されます。前動脈管（右腕）酸素飽和度および後動脈管（脚）酸素飽和度が記録されます。身体検査には大腿動脈拍動検出および心臓聴診が含まれます。

臨床スクリーニング出力閾値基準は表2に要約されています。この段階では、各新生児について高CHDリスク対低（標準）CHDリスク状態のブロック層別化を使用して患者を登録します。

心音記録は、訓練を受けた研究調査員によって包括的心エコー検査前に取得されます（30秒長）。記録および心エコー評価時の年齢は、健康な新生児における適切な心血管移行（すなわち動脈管閉鎖、肺血管リモデリング、卵円孔生理的シャント）の完了を可能にするため、出生後7日以前には計画されません。

心エコー検査は、現在のガイドラインに従って、臨床およびデジタルスクリーニング結果について盲検化された専門小児心血管画像医によって実施されます。センター間の専任専門心血管画像医による予備的な観察者間および観察者内変動は、少数の患者サブセットで実施されます。

関連する匿名化された人口統計学的情報、心血管状態、および関連する研究変数は、暗号化されたウェブベースの研究焦点型オンラインソフトウェアに保存されます。

デジタル匿名化された心エコークリップは心エコー研究コアラボに転送され、そこで検査の最終的な正式な読影が行われ、患者集団を正常検査と異常検査に二分します。解釈の潜在的な矛盾は、すべてのユニットの心臓画像医の合意によって解決されます。

デジタルおよび臨床スクリーニング結果間の患者中心比較における一致/不一致パターンは、主要な転帰確認方法として心エコー検査を使用して実施されます（図1）。

費用効果検証（目的3） 目的3は、現在の診療と比較したデジタルスクリーニングの医療および支出抑制への直接的な影響の可能性を探ります。この研究目的では、対象集団は、一般集団における無作為選択心血管異常有病率に近似するために、心血管検査の適応がない低CHDリスク新生児のみで構成されます。

デジタルスクリーニングを使用して予防された不必要な検査の数およびデジタルスクリーニングを使用して見逃された潜在的に必要な検査の数が、関心のある転帰としてモデル化されます。疾患関連グループ全国償還が、比較として標準診療スクリーニング手法を使用した新生児デジタルスクリーニングの限界費用効果をモデル化するために使用されます。

統計的考慮事項：

データ収集方法 患者レベルデータ（人口統計学的情報、産科歴、家族歴）は、心音記録のデジタル取得時に収集され、（前述のように）専任研究担当者によって、デジタル匿名化を伴う慣習的なウェブベースの適切に暗号化されたデータベースに保存されます。心音記録のデジタル取得は前述のように行われます。心エコー検査は専任の経験豊富な小児心血管画像医によって実施されます。心エコー評価の予備的な観察者間および観察者内変動は、総集団の1%（変動テストコホート）で実行されます。

統計計画 臨床変数および転帰変数に関する群間比較は、適切な変数固有の分母を使用して、独立サンプルt検定、ウィルコクソンの順位和検定、カイ二乗分析、またはフィッシャーの正確検定によって実施されます。

実験デザイン目的1については、この段階で信頼性のある検出力計算を構築するための限られたデータしか利用できませんが、この実験段階では疾患：健康新生児比2：1で600人の患者を登録することを期待しています。

特定の潜在的分類器は、スペクトル特徴、ケプストラム特徴、時間領域特徴で研究されます。ロジスティック回帰、ブースティングアルゴリズム（AdaBoost、XGBoost、ランダムフォレスト）が使用されます。データセットはトレーニングセット、検証セット、テストデータセットに分割されます。分類器の性能は、異なるフォールド数を使用したK分割交差検証を使用して評価されます。異なるフォールディングレベル（10フォールド、5フォールド、Leave-One-Outクロスバリデーション（LOOCV））がテストされ、>95%の感度および>90%の特異度を目指します。ランダムフォレスト分類器のジニ重要度は、予測寄与が最も少ないパラメータを検証するためのツールとして使用されます。

ジニ重要度は、ランダムに選択された記録がクラス分布でランダムにラベル付けされた場合に誤分類する確率として定義できます。ランダムフォレストの決定木のトレーニング中、各木は内部ノードと葉の集合です。内部ノードでは、選択された特徴を使用してデータセットを2つの別々の分割に分ける決定が行われます。特徴の選択はジニ不純度基準で行われます。ジニ不純度を最も減少させる特徴が内部ノードのために選択されます。トレーニング後でも、各特徴が不純度をどの程度減少させるか計算でき、その特徴の重要度として受け入れられます。

正味分類改善は、比較群として「標準診療」スクリーニング手法を使用して、実験目的2の主要統計分析として使用されます。感度、特異度、陽性および陰性予測値が計算され、尤度比が分析されます。C統計量は、新たに検証されたアルゴリズムの診断性能を計算するために使用されます。ブートストラップ法は信頼区間を生成するために使用されます。

実験デザイン目的2については、感度に対するサンプルサイズ計算が提示されています。αエラーを0.05に固定し、0.9の検出力（1-βエラー）を目指すと、疾患有病率が0.01の場合、我々のソフトウェアを検証するには約1900人の患者が必要です。したがって、適切なサイズの独立検証コホートが連続的にスクリーニングされます。

データは、平均±標準偏差、中央値（第一および第三四分位）または頻度（%）として報告されます。すべての検定は両側でした。p値<0.05が有意と見なされました。標準統計分析は、STATA® 17h Releaseデータ分析ソフトウェア（StataCorp LP、College Station、TX）を使用して実施されます。

考察 DI_SOUND研究の主な目標は、新生児CHDスクリーニングの効率と有効性を改善するために、新生児心音のデジタル分類器を開発および検証することです。現在の臨床新生児スクリーニングは、退院前出生後評価時の新生児科医による上腕および下肢酸素飽和度測定と身体検査に依存しています。心血管聴診は歴史的に新生児心血管スクリーニングの主要な構成要素ですが、限界があります。現在の新生児心血管スクリーニングプロトコルの診断性能は限られています。スクリーニング感度に影響を与える潜在的要因には以下が含まれます：a）通常心血管異常新生児の集中治療につながるCHDの出生前認識。これは、小児科レジデントおよび若手小児科医療提供者の一般コミュニティによるCHD新生児への曝露に影響を与える可能性がある。b）早期出生後退院（通常出生後48〜72時間以内）。これは、残存する高い肺血管抵抗および早期循環移行の状況下での大きな三尖弁後シャントおよび複雑なCHDの聴覚的相関を制限する可能性がある。c）高度な医療技術の状況下での身体検査実施能力の低下。さらに、CHD新生児の適時認識は、一般新生児ケアが減少し、新生児科医の利用可能性が通常非常に限られている発展途上国において特に問題です。純粋な費用効果プロファイルの観点から、重症（通常動脈管依存性）CHDの新生児認識および適切な治療は非常に有利です。なぜなら、CHD治療は、医療資源が限られている発展途上国においても、質調整生存年数の大幅な増加につながるからです。

CHDスクリーニングは特異度も限られています。これは通常、多くの不必要な新生児心血管評価を生み出し、医療資源の非効率的利用、家族の不安、新生児入院期間の延長をもたらします。

我々は、市販のデジタル医療プラットフォームに容易に実装可能なツールが、CHD新生児の管理に実質的な正の影響を与える可能性があると考えます。スクリーニング感度の改善は「偽陰性」スクリーニング結果の数を減少させ、患者安全、予後、患者ケア、病院ロジスティクスに潜在的に大きな影響を与え、この効果は、三次紹介センターへのアクセスが困難で輸送時間が長い発展途上国や遠隔地などの低所得環境においてさらに顕著である可能性があります。33 より良いスクリーニング特異度は「偽陽性」結果の数を減少させ、医療費への正の効果、家族の不安の軽減、新生児の不快感の軽減につながります。さらに重要なことに、デジタル分類器は、テレメディシンウェブベースプラットフォームに容易に実装でき、スクリーニングの拡張性、浸透性、実世界効率を最適化します。

限界 最も注目すべき限界は、開発/トレーニング段階の検出力を計算するための信頼性のあるデータがないことです。第二に、一部の重症CHD（特に心室中隔欠損を伴わない大血管転位など）は最小限の聴覚的相関しか持たない可能性があり、したがって、我々のアプローチはこれらの病変に対して限られた効率性しかないかもしれません。第三に、臨床スクリーニング手法は、一般的新生児外観、呼吸パターン、大腿動脈拍動、酸素飽和度など、さまざまな非聴覚情報を統合します。臨床スクリーニング方法が特定の先天性病変サブセットに対してデジタルスクリーニングを上回る可能性があります。最後に、特定の世界地域での診断ツールの開発および検証は、それ自体が世界的な一般化可能性に影響を与える限界を構成する可能性があります。

結論 DI_SOUND研究は、診断性能を強化し、テレモニタリングスクリーニングの世界的浸透を促進し、医療費を削減し、患者安全を改善するために技術を活用することによって、心血管新生児スクリーニングを変革するという全体的な目的を有しています。この研究は、新生児心音のデジタル分類器の開発および検証が可能かどうか、およびこれが臨床転帰、患者ケア、病院入院、スクリーニング効率にどのように影響するかを証明します。