소아 환자의 심장 소리 디지털 진단 [DI-SOUND 연구] (DI-SOUND)

서론:

선천성 심장 질환(CHD)은 인간에서 가장 흔한 선천적 결함입니다. 신생아와 어린이에서 심장 구조 이상의 적시 진단은 일반 소아 인구에서 개선된 결과와 연관되어 있습니다. CHD 내에서, 동맥관 의존성 CHD는 이질적인 해부학적 특징을 가진 드문 심혈관 기형 그룹으로, 동맥관 폐쇄 시기에 폐순환(동맥관 의존성 폐순환) 또는 체순환(동맥관 의존성 체순환)을 유지할 수 없는 공통점을 공유합니다. 이러한 상태의 예로는 저형성 좌심장 증후군(유병률 2/10,000), 심한 대동맥 축착증(유병률 3/10,000), 심실 중격이 온전한 폐동맥 폐쇄증(<1/10,000), 중증 신생아 대동맥판막 협착증(유병률 약 5/10,000), 중증 폐동맥판막 협착증(1-5/10,000) 및 기타 드문 더 복잡한 선천성 병변들이 있습니다. 이러한 경우, 프로스타글란딘 주입을 통한 동맥관 개방성을 보장하고 환자를 3차 소아 심혈관 센터로 의뢰하기 위해 적시에 정확한 진단을 확립하는 것이 필수적입니다.

현재 CHD에 대한 신생아 선별검사는 주로 상완 및 하지 맥박 산소 측정법(POS)과 심장 청진에 의존합니다. 이러한 관행의 진단 성능은 제한적입니다. POS는 중등도의 민감도로 골치를 썩이고 있으며, 특히 생후 첫 24시간 내에 수행되는 경우 더욱 그렇습니다. 심장 청진은 아마도 75-85% 범위의 민감도로 더욱 제한적일 것입니다.

CHD의 산전 및 신생아 선별검사가 신생아에서 질병 인식 증가와 연관되었지만, 상당수의 환자가 정확하게 식별되지 않으며 지연된 진단은 서구 국가에서, 그리고 더욱이 개발도상국에서 여전히 존재합니다.

진단 목적을 위한 심장음의 디지털 분석은 최근 과거에 성인과 연장 아동에서 탐구되었습니다. 우리는 이 인구에서 구조적 심장병의 신생아 인식을 향상시키기 위해 신생아에서 심장음의 자동 이분법적 임상 분류(정상 대 비정상)를 위한 전용 소프트웨어를 개발할 것을 제안합니다.

소아 환자에서 심장음의 디지털 진단(DI_SOUND) 연구는 CHD의 신생아 인식 개선이라는 전반적 목표를 가진 도구를 개발하고 검증하는 것을 목표로 합니다.

연구 목표 목표 1: 신생아에서 정상 대 비정상 심장음을 위한 이진 분류기 개발 목표 2: 연속적이고 독립적인 신생아 코호트에서 이진 분류기 검증 목표 3: 신생아 CHD에 대한 디지털 대 표준 선별 방식의 비용 효과 분석

방법 및 연구 설계 이는 다기관 연구이며 이탈리아의 네 개 소아 심장학 프로그램(IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù in Roma, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I in Roma 및 Ospedale Monaldi in Napoli)과 공학 단위(Politecnico di Milano)에서 수행될 것입니다. 연구는 두 개의 순차적 단계로 구성됩니다: 도출/훈련 단계(이진 분류 알고리즘 개발, 목표 1)와 검증 단계(이진 분류 알고리즘 검증 및 비용 효과 분석 목표 2 및 3)(그래픽 초록). 연구 설계는 SPIRIT 2025 지침을 기반으로 합니다. IRB 승인은 각 임상 단위에서 획득되었습니다.

연구 인구:

도출 단계. 연구 인구는 CHD가 있는 신생아와 없는 신생아를 포함하여 알려진 심혈관 상태를 가진 신생아를 포함할 것입니다.

검증 단계. 연구 인구는 이전 심혈관 검사가 없고 알려지지 않은 심혈관 상태를 가진 신생아를 포함할 것입니다. CHD에 대한 검사 전 확률이 정의될 것입니다: 구조적 심혈관 이상에 대한 고위험 신생아 대 저위험 신생아(일반 인구 위험 수준). 고위험 하위 그룹은 심혈관 이상을 시사하는 기존 태아 초음파가 있는 신생아와 소아 심장학 평가에 대한 임상적 적응증(비정상 신생아 선별검사, 징후/증상)이 있는 신생아를 포함할 것입니다. 저위험 하위 그룹(구조적 심혈관 이상에 대한 환자 수준 유병률에 접근)은 이러한 연구 목적을 위해 특별히 등록되고 심혈관 검사에 대한 어떠한 적응증도 없는 연속적인 신생아를 포함할 것입니다.

포함 기준

• 나이 < 30일
• 부모 또는 대리인으로부터 획득한 서면 동의서 제외 기준
• 진단적 심초음파 획득 불가능
• 체중 1.5kg 미만

연구 도구:

심장음은 Littmann Core Stethoscope (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA)를 사용하여 기록될 것입니다. 디지털 녹음은 wav 파일로 저장되어 센터 간 데이터 공유를 위한 전용 암호화 플랫폼에 저장될 것입니다.

연구에 등록된 각 신생아는 표 1과 온라인 보충 자료로 제출된 전체 연구 프로토콜에 보고된 대로 경험 많은 운영자에 의해 표준화되고 완전한 심초음파를 받을 것입니다. 심초음파 평가는 신생아 심초음파를 위한 기존 지침에 따라 수행될 것입니다.28 검사는 표준화되고 재현 가능한 접근법으로 수행될 것입니다(표 1). 그것들은 디지털 매체에 저장될 것입니다. 익명화 후, 검사는 공식 평가 및 판정을 위해 심초음파 연구 코어 이미징 연구실로 이전될 것입니다.

웹 기반 암호화 사례 보고 양식은 IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna의 기관 REDCap(Vanderbilt University) 라이선스를 사용하여 생성될 것입니다.

연구 절차:

환자 등록 도출 단계를 위해 CHD가 없는 신생아는 산부인과 프로그램 퇴원 시 등록되고 CHD가 있는 신생아는 심혈관 검사 시 등록될 것입니다. 검증 단계를 위해 연속적인 신생아는 산부인과 병동 퇴원 시 등록될 것입니다.

그래픽 초록은 연구 파이프라인을 요약합니다. 도출 단계 적격 환자 선별 후, 부모 또는 보호자로부터 서면 동의서가 획득될 것입니다.

첫 심초음파 평가는 생후 나이 < 30일 시점에 이루어질 것입니다.녹음 및 심초음파 평가 시기는 건강한 신생아에서 적절한 심장 순환 전환(즉, 동맥관 폐쇄, 폐혈관 재형성, 난원공 생리적 단락)의 완료를 허용하기 위해 생후 7일 이전으로 계획되지 않을 것입니다. 심초음파는 환자 개인정보를 침해하지 않고 검사를 환자와 연결하는 데 사용될 익명 식별자에 연결될 것입니다. 검사는 디지털로 저장되어 심초음파 연구 코어 연구실로 이전되어 공식 검토를 받을 것입니다. 신생아 심혈관 상태는 심혈관 이상 유무에 따라 적절히 라벨링될 것입니다.

심장음은 획득 장치로 Littmann Core Stethoscope (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA)를 사용하여 디지털로 기록될 것입니다. 심장음 추적은 wav 형식으로 기록 및 저장되고 암호화되어 추가 분석을 위해 생체공학 연구 단위로 이전될 것입니다. 신생아 심혈관 상태는 분류기 훈련의 적절한 처리를 허용하기 위해 생체공학 연구 단위에 공개될 것입니다.

획득 방법의 세부 사항은 다음과 같습니다:

1. 획득 장치: Littmann Core Stethoscope (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA)
2. 청진 위치: 심장 전면 중앙. 가슴에 가벼운 압력이 가해지고, 자발 호흡, 환자는 진정제 없이 모성 돌봄을 사용하여 최대한 차분하게 유지됩니다.
3. 평균 기록 지속 시간: 15초 심음 신호는 wav 파일로 암호화된 클라우드 시스템에 저장되어 추가 분석을 위해 이전될 것입니다(그래픽 초록). 추적은 배경 소음을 제거하기 위한 예비 처리를 거치고, 균일하고 적절한 조정된 지속 시간의 음향 샘플을 생성하기 위해 분할될 것입니다. 전처리의 마지막 단계로, 추출된 특징의 불균일성을 방지하기 위해 필터링된 기록이 정규화될 것입니다. 데이터 분석은 수작업 특징 추출을 기반으로 구현될 것입니다. 특징 추출의 주요 목적은 높은 차원의 원시 신호를 대체하면서 조사 중인 현상에 대한 정보 내용을 보존하는 소수의 대표적 특징, 즉 음향 샘플의 특성적 속성을 식별하는 것입니다. 관련 특징은 건강한 대상과 비정상 대상을 구별하기 위해 분류 알고리즘에 입력됩니다. 음향 신호에서 특징 추출을 위해 일반적으로 여러 다른 기술이 사용되며, 주파수 영역 기술(예: 고속 푸리에 변환(FFT), 이산 코사인 변환(DCT), 단시간 푸리에 변환(STFT)), 시간-주파수 영역 기술(예: 선형 주파수 대역 켑스트럼(LFBC), 멜 주파수 켑스트럼 계수(MFCC) 및 선형 예측 코딩(LPC)), 시간 영역 기술(예: 영점 교차 감지 및 피크 찾기)로 대략 그룹화될 수 있습니다. 이러한 각 기술은 음향 샘플의 잠재적 관련 속성에 대한 설명자를 제공하며, 이는 특징으로 사용되거나 신호의 더 높은 수준 특성(수축기 및 이완기 변동성과 같은)을 추출하기 위해 추가 처리될 수 있습니다. 덜 이상적인 획득 조건에 대한 결과의 견고성을 극대화하기 위해, 우리는 위에서 언급한 모든 영역의 특징을 사용하여 분류기를 훈련하고 관심 결과와 가장 상관관계가 있는 특징을 선택하기 위한 특징 선택 절차를 수행할 것입니다.우리는 가능한 분류기로 로지스틱 회귀, AdaBoost, XGBoost, 랜덤 포레스트, 서포트 벡터 머신 및 은닉 마르코프 모델을 고려할 것입니다. 신경망은 적절하고 실현 가능한 경우 구현될 수 있습니다.표준 모범 사례에 따라, 데이터셋은 훈련 세트, 검증 세트 및 테스트 데이터 세트로 분할될 것입니다. 분류기의 성능 평가를 위해, 다른 폴드 수를 가진 K-폴드 교차 검증이 사용될 것입니다: 10-폴드, 5-폴드, Leave-One-Out- Cross-Validation (LOOCV). LOOCV에서 폴드 수는 기록 수와 같습니다.랜덤 포레스트 분류기에 대한 지니 중요도는 예측 기여도가 가장 적은 매개변수를 검증하기 위한 도구로 사용될 것입니다.적절한 분류기가 훈련된 후, 가장 관련성 있는 특징을 결정하기 위한 사후 훈련 분석이 수행될 것입니다. 이 분석의 목적은 각 특징이 다른 클래스에 비해 하나의 클래스 선택에 어느 정도 기여하는지 조사하는 것입니다. SHAP 값 또는 순열 분석을 기반으로 한 특징 관련성 추정 기술이 모델 결정에 대한 적절한 설명을 제공하는 목적과 함께 적용될 것입니다(그래픽 초록).

검증 단계 임상 소프트웨어 검증(목표 2) 적격 환자 선별 후, 부모 또는 보호자로부터 서면 동의서가 획득될 것입니다.

임상 선별검사는 이탈리아 법률에 따라 수행될 것입니다. 동맥관 전(오른팔) 산소 포화도와 동맥관 후(다리) 산소 포화도가 기록될 것입니다. 신체 검사는 대퇴 동맥 맥파 감지 및 심장 청진을 포함할 것입니다.

임상 선별검사 출력 임계값 기준은 표 2에 요약되어 있습니다. 이 단계를 위해 우리는 각 신생아에 대해 고위험 CHD 상태 대 저위험(표준) CHD 상태에 대한 블록 층화를 사용하여 환자를 등록할 것입니다.

심장 기록은 훈련된 연구 조사관에 의해 포괄적 심초음파 전에 획득될 것입니다(30초 길이). 녹음 및 심초음파 평가 시기는 건강한 신생아에서 적절한 심장 순환 전환(즉, 동맥관 폐쇄, 폐혈관 재형성, 난원공 생리적 단락)의 완료를 허용하기 위해 생후 7일 이전으로 계획되지 않을 것입니다.

심초음파는 현재 지침에 따라 임상 및 디지털 선별검사 결과를 모르는 전문 소아 심혈관 영상 전문가에 의해 수행될 것입니다. 센터 간 전담 전문 심혈관 영상 전문가들 사이의 예비 관찰자 간 및 관찰자 내 변동성이 소규모 환자 하위 집단에서 수행될 것입니다.

관련 익명 인구통계학적 정보, 심혈관 상태 및 관련 연구 변수는 암호화된 웹 기반 연구 중심 온라인 소프트웨어에 저장될 것입니다.

디지털 익명화 심초음파 클립은 심초음파 연구 코어 연구실로 이전되어 환자 인구를 정상 및 비정상 검사로 이분화하는 검사의 최종 공식 판독을 수행할 것입니다. 해석의 잠재적 충돌은 합의와 모든 단위 심장 영상 전문가들 사이에서 해결될 것입니다.

환자 중심 비교에서 디지털 및 임상 선별검사 결과 간 일치/불일치 패턴은 결과 확인의 주요 방식으로 심초음파를 사용하여 수행될 것입니다(그림 1).

비용 효과 검증(목표 3) 목표 3은 현재 관행에 비해 디지털 선별검사의 의료 및 지출 억제에 대한 직접적 효과 가능성을 탐구할 것입니다. 이 연구 목적을 위해 대상 인구는 일반 인구에서 선별되지 않은 심혈관 이상 유병률에 접근하기 위해 심혈관 검사에 대한 어떠한 적응증도 없는 저위험 CHD 신생아로만 구성될 것입니다.

디지털 선별검사를 사용하여 예방된 불필요한 검사 수와 디지털 선별검사를 사용하여 놓친 잠재적 필요 검사 수가 관심 결과로 모델링될 것입니다. 질병 관련 그룹 국가 상환금이 비교군으로 표준 치료 선별 방식을 사용한 신생아 디지털 선별검사의 한계 비용 효과를 모델링하는 데 사용될 것입니다.

통계적 고려 사항:

데이터 수집 방법 환자 수준 데이터(인구통계학적 정보, 산과력, 가족력)는 심장 기록의 디지털 획득 시점에 수집되고, 전용 연구 인력에 의해 디지털 익명화와 함께 관례적인 웹 기반 적절히 암호화된 데이터베이스에 저장될 것입니다(이전에 표시된 대로). 심장 기록의 디지털 획득은 이전에 명시된 대로 획득될 것입니다. 심초음파는 전담 경험 많은 소아 심혈관 영상 전문가에 의해 수행될 것입니다. 심초음파 평가에 대한 예비 관찰자 간 및 관찰자 내 변동성이 총 인구의 1%에서 실행될 것입니다(변동성 테스트 코호트).

통계 계획 임상 및 결과 변수에 대한 그룹 간 비교는 독립 표본 t-검정, Wilcoxon 순위 합 검정, 카이제곱 분석 또는 적절한 변수별 분모를 사용한 Fisher의 정확 검정을 사용하여 수행될 것입니다.

실험 설계 목표 1의 경우, 이 단계에서 신뢰할 수 있는 검정력을 구축하기 위한 제한된 데이터가 이용 가능하지만, 우리는 이 실험 단계에서 2:1의 질병:건강 신생아 비율로 600명의 환자를 등록할 것으로 예상합니다.

특정 잠재적 분류기는 스펙트럼 특징, 켑스트럼 특징 및 시간 영역 특징에서 연구될 것입니다. 로지스틱 회귀, 부스팅 알고리즘(AdaBoost, XGBoost, 랜덤 포레스트)이 사용될 것입니다. 데이터셋은 훈련 세트, 검증 세트 및 테스트 데이터 세트로 분할될 것입니다.분류기의 성능은 다른 폴드 수를 가진 K-폴드 교차 검증을 사용하여 평가될 것입니다. 다른 폴딩 수준이 테스트될 것입니다: 10-폴드, 5-폴드, Leave-One-Out- Cross-Validation (LOOCV), >95% 민감도 및 >90% 특이도를 목표로 합니다.랜덤 포레스트 분류기에 대한 지니 중요도는 예측 기여도가 가장 적은 매개변수를 검증하기 위한 도구로 사용될 것입니다.

지니 중요도는 무작위로 선택된 기록이 클래스 분포에서 무작위로 라벨링된 경우 잘못된 분류를 할 확률로 정의될 수 있습니다. 랜덤 포레스트의 의사결정 나무 훈련 중, 각 나무는 내부 노드와 잎의 집합입니다. 내부 노드에서 선택된 특징은 데이터셋을 두 개의 별도 분할로 나누는 결정을 내리는 데 사용됩니다. 특징 선택은 지니 불순도 기준으로 수행됩니다. 지니 불순도를 가장 많이 감소시키는 특징이 내부 노드에 선택됩니다. 훈련 후에도 각 특징이 불순도를 얼마나 감소시키는지 계산될 수 있으며 해당 특징의 중요도로 받아들여질 수 있습니다.

순 분류 개선은 실험 목표 2에 대한 주요 통계 분석으로 사용될 것이며, 비교군으로 '표준 치료' 선별 방식을 사용할 것입니다. 민감도, 특이도, 양성 및 음성 예측값이 계산되고, 가능도 비율이 분석될 것입니다. C-통계는 새로 검증된 알고리즘의 진단 성능을 계산하는 데 사용될 것입니다. 부트스트래핑은 신뢰 구간을 생성하는 데 사용될 것입니다.

실험 설계 목표 2의 경우, 표본 크기 계산이 민감도에 대해 제시되고 있습니다. 알파 오류를 0.05로 고정하고 0.9의 검정력(1-베타 오류)을 목표로 할 때, 질병 유병률이 0.01인 경우 우리 소프트웨어를 검증하기 위해 약 1900명의 환자가 필요할 것입니다. 따라서 적절한 크기의 독립 검증 코호트가 연속적으로 선별될 것입니다.

데이터는 평균 ±표준 편차, 중앙값(제1 및 제3 사분위수) 또는 빈도(%)로 보고될 것입니다. 모든 검정은 양측이었습니다. p-값 <0.05는 유의한 것으로 간주되었습니다. 표준 통계 분석은 STATA® 17h Release 데이터 분석 소프트웨어(StataCorp LP, College Station, TX)를 사용하여 수행될 것입니다.

토론 DI_SOUND 연구의 주요 목표는 신생아 CHD 선별검사의 효율성과 효과성을 개선하기 위해 신생아 심장음의 디지털 분류기를 개발하고 검증하는 것입니다. 현재 임상 신생아 선별검사는 퇴원 전 산후 평가 시점에 신생아 전문의에 의한 팔과 다리 산소 포화도 판독 및 신체 검사에 의존합니다. 심혈관 청진은 역사적으로 신생아 심혈관 선별검사의 주요 구성 요소였지만, 한계가 있습니다. 현재 신생아 심혈관 선별검사 프로토콜의 진단 성능은 제한적입니다. 선별검사 민감도에 영향을 미치는 잠재적 요인은 다음과 같습니다: a) 일반적으로 심혈관 이상이 있는 신생아의 중앙 치료로 이어지는 CHD의 산전 인식으로 인해 일반 소아 레지던트 및 초급 소아 의료 제공자들이 CHD 신생아에 노출되는 데 영향을 미칠 수 있음; b) 조기 산후 퇴원(일반적으로 출생 후 48-72시간 이내)으로 인해 잔류 고폐혈관 저항 및 조기 순환 전환 설정에서 대형 삼첨판 후 단락 및 복잡한 CHD의 음향적 상관관계가 제한될 수 있음; c) 첨단 의료 기술 설정에서 신체 검사 수행 능력 감소. 더욱이, CHD 신생아의 적시 인식은 일반 신생아 치료가 감소되고 신생아 전문의 가용성이 일반적으로 매우 제한적인 개발도상국에서 특히 문제가 됩니다. 순수 비용 효과 측면에서, 중증(일반적으로 동맥관 의존성) 신생아의 인식 및 적절한 치료는 CHD 치료가 의료 자원이 제한된 개발도상국에서도 상당한 질 조정 생명년 이득을 가져오기 때문에 매우 유리합니다.

CHD 선별검사는 특이도도 제한적입니다. 이는 일반적으로 상당한 수의 불필요한 신생아 심혈관 평가를 생성하여 의료 비효율적 자원 활용, 가족 불안, 신생아 입원 기간 연장을 초래합니다.

우리는 상용 디지털 의료 플랫폼에서 쉽게 구현 가능한 도구가 CHD 신생아 관리에 상당한 긍정적 영향을 미칠 수 있다고 믿습니다. 선별검사 민감도 개선은 "위음성" 선별검사 결과 수를 줄여 환자 안전, 예후, 환자 치료, 병원 물류에 잠재적 주요 영향을 미칠 수 있으며, 이 효과는 3차 의뢰 센터에 대한 접근이 어렵고 운송 시간이 더 긴 개발도상국이나 외딴 지역과 같은 저소득 환경에서 더욱 두드러질 수 있습니다.33 더 나은 선별검사 특이도는 "위양성" 결과 수를 줄여 의료 비용에 긍정적 영향을 미치고, 가족 불안과 신생아 불편을 감소시킬 것입니다. 더 중요하게, 디지털 분류기는 원격 의료 웹 기반 플랫폼에 쉽게 구현되어 선별검사 확장성, 침투력 및 실제 효율성을 최적화할 수 있습니다.

한계 가장 주목할 만한 한계는 개발/훈련 단계에 대한 검정력을 계산하기 위한 신뢰할 수 있는 데이터의 부재입니다. 둘째, 일부 중증 CHD(온전한 심실 중격을 가진 대혈관 전위 등)는 최소한의 음향적 상관관계를 가질 수 있으며, 따라서 우리의 접근법은 이러한 병변에 대해 제한된 효율성을 가질 수 있습니다. 셋째, 임상 선별검사 방식은 일반 신생아 외모, 호흡 패턴, 대퇴 맥파, 산소 포화도와 같은 다양한 비음향 정보를 통합합니다. 특정 선천성 병변 하위 집단에 대해 임상 선별검사 방법이 디지털 선별검사를 능가할 가능성이 있습니다. 마지막으로, 특정 세계 지역에서 진단 도구의 개발 및 검증은 세계적 일반화성에 영향을 미치는 한계 자체를 구성할 수 있습니다.

결론 DI_SOUND 연구는 기술을 활용하여 진단 성능을 향상시키고, 원격 모니터링 선별검사의 세계적 침투를 촉진하며, 의료 비용을 줄이고 환자 안전을 개선함으로써 심혈관 신생아 선별검사를 변혁하는 전반적 목표를 가지고 있습니다. 연구는 신생아 심장음의 디지털 분류기 개발 및 검증이 실현 가능한지, 그리고 이것이 임상 결과, 환자 치료, 병원 입원 및 선별검사 효율성에 어떻게 영향을 미칠지 증명할 것입니다.