Digital diagnose af HjertesOUNd i pædiatriske Patienter [DI-SOUND Studie] (DI-SOUND)

Indledning:

Medfødte hjertesygdomme (CHD) er de hyppigste medfødte misdannelser hos mennesker. Rettidig diagnosticering af strukturelle hjerteabnormaliteter hos nyfødte og børn er forbundet med forbedrede resultater i den generelle pædiatriske population. Inden for CHD er ductus-afhængige CHD en sjælden gruppe af kardiovaskulære misdannelser med heterogene anatomiske træk, som deler manglende evne til at opretholde enten den pulmonale (ductus-afhængig pulmonal cirkulation) eller den systemiske (ductus-afhængig systemisk cirkulation) cirkulation på tidspunktet for ductus lukning. Eksempler på sådanne tilstande er hypoplastisk venstre hjerte syndrom (prævalens 2/10.000), svær aorta coarctatio (prævalens 3/10.000), pulmonalatresi med intakt ventrikelseptum (<1/10.000), kritisk neonatal aortaklappestenose (prævalens ~5/10.000), kritisk pulmonalklappestenose (1-5/10.000) og andre sjældnere, mere komplekse medfødte læsioner. I disse tilfælde er det afgørende at etablere den korrekte diagnose rettidigt for at sikre ductus patency gennem prostaglandin infusion og henvise patienten til pleje på tertiære pædiatriske kardiovaskulære centre.

Nuværende nyfødt screening for CHD er primært baseret på brachial og nedre ekstremitet pulsoximetri screening (POS) og hjerteauskultation. Diagnostisk ydeevne af sådan praksis er begrænset. POS plages af moderat sensitivitet, især hvis udført i løbet af de første 24 levetimer. Hjerteauskultation er sandsynligvis endnu mere begrænset med sensitivitet mellem 75-85%.

Selvom prenatal og neonatal screening af CHD er forbundet med øget genkendelse af sygdom hos nyfødte, er et betydeligt antal patienter ikke korrekt identifieret, og forsinket diagnose er stadig til stede i vestlige og endnu mere i udviklingslande.

Digital bearbejdning af hjertelyde med diagnostiske formål er blevet undersøgt i den nylige fortid hos voksne og ældre børn. Vi foreslår at udvikle en dedikeret software til automatisk dikotom klinisk klassifikation af hjertelyde (normal versus abnormale) hos nyfødte for at forbedre neonatal genkendelse af strukturel hjertesygdom i denne population.

DI_SOUND-studiet (Digital dIagnosis of cardiac SOUND in pediatric patients) har til formål at udvikle og validere et værktøj med det overordnede mål at forbedre neonatal genkendelse af CHD.

Studiets formål Formål 1: Udvikle en binær klassifikator for normale versus abnormale hjertelyde hos nyfødte Formål 2: Validere den binære klassifikator i en konsekutiv, uafhængig kohorte af nyfødte Formål 3: Omkostningseffektiv analyse af digital versus standard screeningsmodalitet for CHD hos nyfødte

Metoder og studiedesign Dette er et multicenterstudie og det vil blive gennemført i fire pædiatriske kardiologiprogrammer i Italien (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù i Roma, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I i Roma og Ospedale Monaldi i Napoli) sammen med en ingeniørenhed (Politecnico di Milano). Studiet består af to sekventielle faser: en udlednings-/træningsfase (udvikling af binær klassifikationsalgoritme, Formål 1) og en valideringsfase (validering af binær klassifikationsalgoritme og omkostningseffektiv analyse, Formål 2 og 3) (Grafisk resumé). Studiedesignet er baseret på SPIRIT 2025-retningslinjer. IRB-godkendelse er blevet opnået af hver klinisk enhed.

Studiepopulation:

Udledningsfase. Studiepopulationen vil omfatte nyfødte med kendt kardiovaskulær status inklusive nyfødte med og uden CHD.

Valideringsfase. Studiepopulationen vil omfatte nyfødte uden tidligere kardiovaskulær undersøgelse og ukendt kardiovaskulær status. Pre-test sandsynlighed for CHD vil blive defineret: højrisiko nyfødt for strukturelle kardiovaskulære abnormaliteter versus nyfødte med lav risiko (generel populationsrisikoniveau). Højrisiko undergruppe vil omfatte nyfødte med eksisterende fetal ultralyd, der antyder kardiovaskulære abnormaliteter, og dem med klinisk indikation for pædiatrisk kardiologivurdering (abnormal neonatal screening, tegn/symptomer). Lavrisiko undergruppe (tilnærmende patientniveau prævalens for strukturelle kardiovaskulære abnormaliteter) vil omfatte konsekutive nyfødte specifikt rekrutteret til dette forskningsformål og uden nogen indikation for kardiovaskulær undersøgelse.

Inklusionskriterier

• Alder < 30 dage
• Underskrevet informeret samtykke opnået fra forælder(e) eller repræsentant(er) Eksklusionskriterier
• Umulighed for at opnå en diagnostisk ekkokardiogram
• Vægt mindre end 1,5 kg

Studieværktøj:

Hjertelyde vil blive optaget ved hjælp af Littmann Core Stetoskop (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA). Digitale optagelser vil blive gemt som wav-filer på en dedikeret krypteret platform til datadeling mellem centre.

Hver nyfødt inkluderet i studiet vil gennemgå et standardiseret og komplet ekkokardiogram af erfarne operatører som rapporteret i Tabel 1 og i det fulde Studieprotokol indsendt som Online Supplerende Materiale. Ekkokardiografisk evaluering vil blive udført i henhold til eksisterende retningslinjer for neonatal ekkokardiografi.28 Undersøgelser vil blive udført med standardiseret og reproducerbar tilgang (Tabel 1). De vil blive gemt på et digitalt medie. Efter anonymisering vil undersøgelserne blive overført til Ekkokardiografisk Studie Core Imaging Laboratoriet til formel vurdering og afgørelse.

En webbaseret, krypteret Case Report Form vil blive oprettet ved hjælp af den institutionelle REDCap (Vanderbilt University) licens af IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna.

Studieprocedure:

Patientrekruttering Til udledningsfasen vil nyfødte uden CHD blive rekrutteret på tidspunktet for udskrivelse fra Ob/Gyn-programmet, og nyfødte med CHD vil blive rekrutteret på tidspunktet for kardiovaskulær undersøgelse. Til valideringsfasen vil konsekutive nyfødte blive rekrutteret på tidspunktet for udskrivelse fra Ob/Gyn-enheden.

Grafisk resumé opsummerer studieforløbet. Udledningsfase Efter screening af kvalificerede patienter vil skriftligt informeret samtykke blive opnået fra forældre eller omsorgspersoner.

Den første ekkokardiografiske evaluering vil finde sted ved en postnatal alder < 30 dage. Alder ved optagelse og ekkokardiografisk evaluering vil blive planlagt ikke før 7 dage efter fødslen for at tillade fuldførelse af korrekt kardiocirkulatorisk transition hos de sunde nyfødte (dvs. ductus lukning, pulmonal vaskulær ommodellering, foramen ovale fysiologisk shunt). Ekkokardiogrammet vil blive knyttet til en anonym identifier, som vil blive brugt til at forbinde undersøgelsen med patienten uden at krænke patientens privatliv. Undersøgelsen vil blive digitalt gemt og overført til Ekkokardiografi Studie Core Lab til formel revision. Den neonatale kardiovaskulære status vil blive passende mærket som værende med eller uden kardiovaskulære abnormaliteter.

Hjertelyd vil blive digitalt optaget ved hjælp af optagelsesenheden Littmann Core Stetoskop (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA). Hjertelydsspor vil blive optaget og gemt i wav-format og krypteret overført til Bioingeniør Forskningsenheden til yderligere bearbejdning. Neonatal kardiovaskulær status vil ikke være blindet for Bioingeniør Forskningsenheden for at muliggøre korrekt håndtering af klassifikatortræning.

Detaljerne for optagelsesmetoden er som følger:

1. Optagelsesenhed: Littmann Core Stetoskop (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA)
2. Position for auskultation: midt på prækordiet. Blidt tryk påføres på brystet, spontan vejrtrækning, patienter holdes så rolige som muligt ved hjælp af omsorg uden nogen sedation
3. Gennemsnitlig optagelsesvarighed: 15 sekunder Fonokardiografiske signaler vil blive gemt som wav-filer i et krypteret cloud-system for at blive overført til yderligere analyse (Grafisk resumé). Spor vil gennemgå foreløbig behandling for at fjerne baggrundsstøj og vil blive segmenteret for at generere lydprøver af homogen passende justeret varighed. Som det sidste trin i forbehandlingen vil de filtrerede optagelser blive normaliseret for at forhindre inhomogenitet i de ekstraherede træk. Dataanalyse vil derefter blive implementeret baseret på håndlavet trækekstraktion. Hovedformålet med trækekstraktion er at identificere et lille antal repræsentative træk, dvs. karakteristiske egenskaber ved en lydprøve, der erstatter de højdimensionelle råsignaler, stadig bevarende dens informative indhold med hensyn til det undersøgte fænomen. Relevante træk føres derefter til klassifikationsalgoritmen for at skelne mellem sunde og abnormale individer. Flere forskellige teknikker bruges typisk til trækekstraktion i lydsignaler og kan løst grupperes i frekvensdomæneteknikker (f.eks. Fast Fourier Transform (FFT), Discrete Cosine Transform (DCT), Short Time Fourier Transform (STFT)), tid-frekvens domæneteknikker (f.eks. Linear Frequency Band Cepstral (LFBC), Mel Frequency Cepstrum Coefficients (MFCC) og lineær prædiktiv kodning (LPC)), og tidsdomæneteknikker (f.eks. nul-kryds detektion og topfund). Hver af disse teknikker giver deskriptorer af potentielt relevante egenskaber af lydprøven, som kan bruges som træk eller yderligere behandlet for at ekstrahere højere niveauegenskaber af signalet (såsom systole og diastole variabilitet). For at maksimere robustheden af vores resultater til mindre-end-ideelle optagelsesforhold vil vi træne klassifikatorerne ved hjælp af træk fra alle ovennævnte domæner og vil udføre en trækselektionsprocedure for at vælge de træk, der mest korrelerer med det ønskede udfald. Vi vil overveje som mulige klassifikatorer: Logistisk Regression, AdaBoost, XGBoost, Random Forest, Support Vector Machines og Hidden Markov Models. Neurale netværk kan implementeres, hvis passende og muligt. Efter standard bedste praksis vil datasættet blive opdelt i træningssæt, valideringssæt og testdatasæt. For evaluering af klassifikatorernes ydeevne vil K-fold krydsvalidering med forskellige foldnumre blive brugt: 10-fold, 5-fold og Leave-One-Out-Cross-Validation (LOOCV). I LOOCV er antallet af folds lig med antallet af optagelser. Gini-betydning for Random Forest-klassifikatorer vil blive brugt som et værktøj til at validere parametre med mindst prædiktiv bidrag. Når en passende klassifikator er blevet trænet, vil en post-træningsanalyse for at bestemme de mest relevante træk blive udført. Formålet med denne analyse er at undersøge, i hvilket omfang hvert træk bidrager til valget af en klasse i forhold til den anden. Teknikker til trækrelevansestimering baseret på SHAP-værdier eller permutationsanalyse vil blive anvendt også med det formål at give en korrekt forklaring til modelbeslutningen (Grafisk resumé).

Valideringsfase Klinisk softwarevalidering (Formål 2) Efter screening af kvalificerede patienter vil skriftligt informeret samtykke blive opnået fra forældre eller omsorgspersoner.

Klinisk screening vil blive udført som påbudt af italiensk lov. Pre-duktal (højre arm) iltmætning og post-duktal (ben) iltmætning vil blive registreret. Fysisk undersøgelse vil omfatte femoral arteriepuls detektion og hjerteauskultation.

Klinisk screeningsoutput tærskelkriterier er opsummeret i Tabel 2. Til denne fase vil vi rekruttere patienter ved hjælp af en blokstratificering for høj CHD-risiko versus lav (standard) CHD-risiko status for hver nyfødt.

Hjertelydsoptagelser vil blive erhvervet (30 sekunders længde) før omfattende ekkokardiografi af en trænet forskningsundersøger. Alder ved optagelse og ekkokardiografisk evaluering vil blive planlagt ikke før 7 dage efter fødslen for at tillade fuldførelse af korrekt kardiocirkulatorisk transition hos de sunde nyfødte (dvs. ductus lukning, pulmonal vaskulær ommodellering, foramen ovale fysiologisk shunt).

Ekkokardiografien vil blive udført i henhold til nuværende retningslinjer af ekspert pædiatrisk kardiovaskulær billeddanner blindet for kliniske og digitale screeningsresultater. Foreløbig inter- og intraobservatørvariabilitet mellem dedikerede ekspert kardiovaskulære billeddannere mellem centre vil blive udført i en lille patientunderdel.

Relevante anonymiserede demografiske data, kardiovaskulær status og relevante forskningsvariable vil blive gemt i en krypteret, webbaseret, forskningsfokuseret online software.

Digitalt anonymiserede ekkokardiografiske klip vil blive overført til Ekkokardiografi Studie Core Lab, som vil udføre den endelige, formelle aflæsning af undersøgelserne, der dikotomiserer patientpopulationen i normal og abnorm undersøgelse. Eventuel potentiel konflikt i fortolkning vil blive løst med konsensus og blandt alle enheders hjertebilleddannere.

Konkordans/diskordans mønster mellem patientcentrerede sammenligninger mellem digitale og kliniske screeningsresultater vil blive udført ved hjælp af ekkokardiografien som primær modalitet for udfaldssikring (Figur 1).

Omkostningseffektivitetsvalidering (Formål 3) Formål 3 vil udforske potentialer for direkte effekt på sundhedspleje og udgiftsindholdelse af den digitale screening sammenlignet med nuværende praksis. Til dette forskningsformål vil den målrettede population kun bestå af lav CHD-risiko nyfødte uden nogen indikation for kardiovaskulær undersøgelse for at tilnærme u-selekteret kardiovaskulære abnormaliteters prævalens i den generelle population.

Antallet af forhindrede unødvendige undersøgelser ved hjælp af digital screening og antallet af oversete potentielt nødvendige undersøgelser ved hjælp af digital screening vil blive modelleret som udfald af interesse. Disease Related Group national refusion vil blive brugt til at modellere marginal omkostningseffektivitet af neonatal digital screening ved hjælp af standardpleje screeningsmodalitet som sammenligning.

Statistiske overvejelser:

Metoder til dataindsamling Patientniveau data (demografi, obstetrisk historie, familiehistorie) vil blive indsamlet på tidspunktet for digital indsamling af hjertelydsoptagelser og gemt (som tidligere angivet) i en sædvanlig, webbaseret, korrekt krypteret database med digital anonymisering af dedikeret forskningspersonale. Digital indsamling af hjertelydsoptagelser vil blive erhvervet som tidligere specificeret. Ekkokardiografi vil blive udført af dedikerede erfarne pædiatriske kardiovaskulære billeddannere. En foreløbig inter- og intraobservatørvariabilitet for den ekkokardiografiske evaluering vil blive kørt på 1% af totalpopulationen (variabilitetstestkohorte).

Statistisk plan Mellemgruppesammenligninger for kliniske og udfaldsvariable vil blive udført ved hjælp af uafhængige prøver t-test, Wilcoxon rangsum test, chi-square analyse eller Fisher's eksakt test ved hjælp af passende variabelspecifikke nævnere.

For eksperimentelt design formål 1 er begrænsede data tilgængelige til at opbygge en pålidelig styrkeberegning på dette stadium, men vi forventer at rekruttere 600 patienter med 2:1 sygdom:suund nyfødt forhold i denne eksperimentelle fase.

Specifikke potentielle klassifikatorer vil blive studeret i de spektrale træk, cepstrale træk og tidsdomænetræk. Logistisk regression, boosting algoritmer (AdaBoost, XGBoost, Random Forest) vil blive brugt. Datasættet vil blive opdelt i træningssæt, valideringssæt og testdatasæt. Ydeevnen af klassifikatorerne vil blive evalueret ved hjælp af K-fold krydsvalidering med forskellige foldnumre vil blive brugt. Forskellige foldningsniveauer vil blive testet: 10-fold, 5-fold og Leave-One-Out-Cross-Validation (LOOCV), sigtende mod >95% sensitivitet og >90% specificitet. Gini-betydning for Random Forest-klassifikatorer vil blive brugt som et værktøj til at validere parametre med mindst prædiktiv bidrag.

Gini-betydning kan defineres som sandsynligheden for at lave en falsk klassifikation af en tilfældigt valgt optagelse, hvis den blev tilfældigt mærket i klassefordelingen. Under træningen af beslutningstræerne i den tilfældige skov er hvert træ et sæt af interne noder og blade. I den interne node bruges det valgte træk til at træffe beslutning om at opdele datasættet i to separate opdelinger. Valg af trækket er gjort med Gini-urenhedskriteriet. Det træk, der bringer den højeste reduktion af Gini-urenhed, er valgt til de interne noder. Selv efter træning kan, hvordan hvert træk reducerer urenheden, beregnes og accepteres som betydningen af det træk.

Netto klassifikationsforbedring vil blive brugt som den største statistiske analyse for Eksperimentelt Formål 2, ved hjælp af 'standardpleje' screeningsmodalitet som sammenligningsgruppe. Sensitivitet, specificitet, positiv og negativ prædiktiv værdi vil blive beregnet, og likelihood ratio vil blive analyseret. C-statistik vil blive brugt til at beregne diagnostisk ydeevne af den nyligt validerede algoritme. Bootstrapping vil blive brugt til at generere konfidensintervaller.

For eksperimentelt design formål 2 præsenteres stikprøvestørrelsesberegning for sensitivitet. Fastlæggelse af alfafejl til 0,05 og sigtende mod 0,9 styrke (1-beta fejl), vil ~1900 patienter være nødvendige for at validere vores software, hvis sygdomsprævalens er 0,01. Derfor vil en uafhængig valideringskohorte af passende størrelse blive konsekvent screenet.

Data vil blive rapporteret som middelværdi ±standardafvigelse, median (første og tredje kvartil) eller frekvens (%). Alle tests var tosidede. En p-værdi <0,05 blev betragtet som signifikant. Standard statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af STATA® 17h Release dataanalyse software (StataCorp LP, College Station, TX).

Diskussion DI_SOUND-studiet primære mål er at udvikle og validere en digital klassifikator af nyfødte hjertelyde for at forbedre effektivitet og effektivitet af neonatal CHD-screening. Nuværende klinisk neonatal screening er afhængig af arm og ben iltmætningsaflæsning sammen med fysisk undersøgelse af en neonatolog på tidspunktet for pre-udskrivning post-natal evaluering. Kardiovaskulær auskultation er historisk en hovedkomponent i neonatal kardiovaskulær screening, men den har begrænsninger. Diagnostisk ydeevne af nuværende neonatal kardiovaskulær screeningsprotokoller er begrænset. Potentielle faktorer, der påvirker screeningssensitivitet inkluderer: a) prenatal genkendelse af CHD, der normalt fører til central pleje af nyfødte med kardiovaskulære anomalier, der kan påvirke eksponering for nyfødte med CHD af det generelle fællesskab af pædiatriske residenter og junior pædiatriske plejeydere; b) tidlig post-natal udskrivning (normalt inden for 48-72 timer efter fødslen), der kan begrænse de akustiske korrelater til store post-trikuspid shunts og kompleks CHD i sammenhæng med residual høj pulmonal vaskulær resistens og tidlig cirkulatorisk transition; c) reduceret evne til at udføre en fysisk undersøgelse i sammenhæng med avancerede medicinske teknologier. Desuden er rettidig genkendelse af nyfødt med CHD særligt problematisk i udviklingslande, hvor generel neonatal pleje er reduceret, og tilgængeligheden af neonatologer normalt er meget begrænset. Fra et rent omkostningseffektivitetsprofil er neonatal genkendelse og passende pleje af kritisk (normalt ductus-afhængig) meget fordelagtig, fordi CHD-behandling fører til en betydelig gevinst af kvalitetsjusterede leveår selv i udviklingslande med begrænsede sundhedsplejeresurser.

CHD-screening har også begrænset specificitet. Dette genererer normalt et betydeligt antal unødvendige kardiovaskulære neonatale evalueringer med betydelig sundhedspleje ineffektiv ressourceudnyttelse, familiers angst, forlænget neonatal indlæggelse.

Vi tror, at et værktøj let implementerbart i kommercielt tilgængelige digitale sundhedsplejeplatforme kan have en betydelig positiv indvirkning på behandlingen af nyfødte med CHD. Forbedring af screeningssensitivitet vil reducere antallet af "falsk negative" screeningsresultater med en potentiel stor indvirkning på patientsikkerhed, prognose, patientpleje, hospitallogistik, og denne effekt kan være endnu mere udtalt i lavindkomstmiljøer såsom udviklingslande eller fjerntliggende områder med udfordrende adgang til tertiære henvisningscentre og længere transporttid.33 Bedre screeningsspecificitet vil reducere antallet af "falsk positive" resultater med positiv effekt på sundhedsplejeomkostninger, reducere familieangst og nyfødt ubehag. Endnu vigtigere, en digital klassifikator kan let implementeres i telemedicin webbaserede platforme, der optimerer screeningsskalerbarhed, penetration og virkelig verden effektivitet.

Begrænsning Den mest bemærkelsesværdige begrænsning er fraværet af pålidelige data til at beregne styrke for udviklings-/træningsfasen. For det andet kan nogle svære CHD (blandt andre transposition af de store arterier med intakt ventrikelseptum) have minimale akustiske korrelater, og derfor kan vores tilgang være af begrænset effektivitet for disse læsioner. For det tredje integrerer klinisk screeningsmodalitet en række ikke-akustiske informationer, såsom generelt nyfødt udseende, vejrtrækningsmønster, femoralpulser, iltmætning. Det er muligt, at klinisk screeningsmetode kan overgå digital screening for specifikke undergrupper af medfødte læsioner. Endelig kan udvikling og validering af diagnostisk værktøj i en specifik verdensregion udgøre i sig selv en begrænsning, der påvirker verdensomspændende generaliserbarhed.

Konklusion DI_SOUND-studiet har det overordnede mål at transformere kardiovaskulær nyfødt screening ved at udnytte teknologi til at forbedre diagnostisk ydeevne, fremme verdensomspændende penetration af telemoniteringsscreening, reducere sundhedsplejeomkostninger, forbedre patientsikkerhed. Studiet vil bevise, om udvikling og validering af en digital klassifikator af neonatale hjertelyde er gennemførligt, og hvordan dette vil påvirke kliniske resultater, patientpleje, hospitalsindlæggelser og screeningseffektivitet.