Digital diagnostisering av hjerte-lyder i pediatriske pasienter [DI-SOUND-studien] (DI-SOUND)

Innledning:

Medfødte hjertefeil (CHD) er de vanligste medfødte misdannelsene hos mennesker. Rettidig diagnose av strukturelle hjerteavvik hos nyfødte og barn er assosiert med bedre utfall i den generelle pediatriske befolkningen. Innenfor CHD er duktusavhengige CHD en sjelden gruppe av kardiovaskulære misdannelser med heterogene anatomiske trekk, som deler manglende evne til å opprettholde enten den pulmonale (duktusavhengig pulmonal sirkulasjon) eller den systemiske (duktusavhengig systemisk sirkulasjon) sirkulasjonen ved duktuslukning. Eksempler på slike tilstander er hypoplastisk venstre hjerte-syndrom (forekomst 2/10.000), alvorlig koarktasjon av aorta (forekomst 3/10.000), pulmonalatresi med intakt ventrikkelseptum (<1/10.000), kritisk neonatal aortaklaffestenose (forekomst ~5/10.000), kritisk pulmonalklaffestenose (1-5/10.000) og andre sjeldne mer komplekse medfødte lesjoner. I disse tilfellene er det avgjørende å rettidig fastslå riktig diagnose for å sikre duktuspatens gjennom prostaglandininfusjon og henvise pasienten til tertiære pediatriske kardiovaskulære sentre.

Nåværende nyfødt-screening for CHD er hovedsakelig avhengig av brachial og nedre ekstremitet pulsoksimetriscreening (POS) og hjerteauskultasjon. Diagnostisk ytelse av slik praksis er begrenset. POS plages av moderat sensitivitet, spesielt hvis utført i løpet av de første 24 timene etter fødselen. Hjerteauskultasjon er sannsynligvis enda mer begrenset med sensitivitet mellom 75-85%.

Selv om prenatal og neonatal screening av CHD har vært assosiert med økt gjenkjenning av sykdom hos nyfødte, blir et betydelig antall pasienter ikke korrekt identifisert, og forsinket diagnose er fortsatt tilstede i vestlige og enda mer i utviklingsland.

Digital bearbeiding av hjerte-lyder med diagnostiske formål har blitt utforsket nylig hos voksne og eldre barn. Vi foreslår å utvikle en dedikert programvare for automatisk dikotom klinisk klassifisering av hjerte-lyder (normal versus unormal) hos nyfødte for å forbedre neonatal gjenkjenning av strukturell hjertesykdom i denne populasjonen.

DI_SOUND-studien (Digital dIagnosis of cardiac SOUND in pediatric patients) har som mål å utvikle og validere et verktøy med det overordnede målet om å forbedre neonatal gjenkjenning av CHD.

Studiemål Mål 1: Utvikle en binær klassifiserer for normale versus unormale hjerte-lyder hos nyfødte Mål 2: Validere den binære klassifiseren i en påfølgende, uavhengig kohort av nyfødte Mål 3: Kostnadseffektiv analyse av digital versus standard screeningsmodus for CHD hos nyfødte

Metoder og studiedesign Dette er en multikenterstudie og vil bli utført i fire pediatriske kardiologiprogrammer i Italia (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù i Roma, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I i Roma og Ospedale Monaldi i Napoli) sammen med en ingeniørenhet (Politecnico di Milano). Studien består av to sekvensielle faser: en utlednings-/treningsfase (utvikling av binær klassifiseringsalgoritme, Mål 1) og valideringsfase (validering av binær klassifiseringsalgoritme og kostnadseffektiv analyse Mål 2 og 3) (Grafisk sammendrag). Studiedesignet er basert på SPIRIT 2025-retningslinjen. IRB-godkjenning er innhentet fra hver klinisk enhet.

Studiepopulasjon:

Utledningsfase. Studiepopulasjonen vil inkludere nyfødte med kjent kardiovaskulær status, inkludert nyfødte med og uten CHD.

Valideringsfase. Studiepopulasjonen vil inkludere nyfødte uten tidligere kardiovaskulær undersøkelse og ukjent kardiovaskulær status. Pre-test sannsynlighet for CHD vil bli definert: høyrisiko-nyfødt for strukturelle kardiovaskulære abnormaliteter versus nyfødte med lav risiko (generell populasjonsrisikonivå). Høyrisiko-undergruppe vil inkludere nyfødte med eksisterende fosterultralyd som antyder kardiovaskulære abnormaliteter og de med klinisk indikasjon for pediatrisk kardiologisk evaluering (unormal neonatal screening, tegn/symptomer). Lavrisiko-undergruppe (nærmer seg pasientnivå forekomst for strukturelle kardiovaskulære abnormaliteter) vil inkludere påfølgende nyfødte spesielt inkludert for dette forskningsmålet og uten noen indikasjon for kardiovaskulær undersøkelse.

Inklusjonskriterier

• Alder < 30 dager
• Signert informert samtykke innhentet fra foreldre eller representanter Eksklusjonskriterier
• Manglende evne til å innhente en diagnostisk ekkokardiogram
• Vekt mindre enn 1,5 kg

Studieverktøy:

Hjerte-lyder vil bli registrert ved bruk av Littmann Core Stethoskop (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA). Digitale opptak vil bli lagret som wav-filer i en dedikert kryptert plattform for datadeling mellom sentre.

Hver nyfødt inkludert i studien vil gjennomgå et standardisert og komplett ekkokardiogram av erfarne operatører som rapportert i Tabell 1 og i den fullstendige studioprotokollen innsendt som Online Supplementary Material. Ekkokardiografisk evaluering vil bli utført i henhold til eksisterende retningslinjer for neonatal ekkokardiografi.28 Undersøkelser vil bli utført med standardisert og reproduserbar tilnærming (Tabell 1). De vil bli lagret på et digitalt medium. Etter anonymisering vil undersøkelsene overføres til Ekkokardiografisk Studie Core Imaging Laboratory for formell vurdering og avgjørelse.

En nettbasert, kryptert Case Report Form vil bli opprettet ved bruk av den institusjonelle REDCap (Vanderbilt University) lisensen til IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna.

Studieprosedyre:

Pasientinkludering For utledningsfasen vil nyfødte uten CHD bli inkludert ved utskrivelse fra Ob/Gyn-programmet og nyfødte med CHD vil bli inkludert ved tiden for kardiovaskulær undersøkelse. For valideringsfasen vil påfølgende nyfødte bli inkludert ved utskrivelse fra Ob/Gyn-enhet.

Grafisk sammendrag oppsummerer studieprosessen. Utledningsfase Etter screening av kvalifiserte pasienter vil skriftlig informert samtykke bli innhentet fra foreldre eller omsorgspersoner.

Den første ekkokardiografiske evalueringen vil finne sted ved postnatal alder < 30 dager. Alder ved opptak og ekkokardiografisk evaluering vil bli planlagt ikke før 7 dager etter fødselen for å tillate fullføring av riktig kardiocirkulatorisk overgang hos friske nyfødte (dvs. duktuslukning, pulmonal vaskulær remodellering, foramen ovale fysiologisk shunt). Ekkokardiogrammet vil bli koblet til en anonym identifikator som vil bli brukt til å koble undersøkelsen til pasienten uten å bryte pasientens personvern. Undersøkelsen vil bli digitalt lagret og overført til Ekkokardiografi Studie Core Lab for formell revisjon. Den neonatale kardiovaskulære statusen vil bli passende merket som med eller uten kardiovaskulære abnormaliteter.

Hjerte-lyder vil bli digitalt registrert ved bruk av innhentingsenhet Littmann Core Stethoskop (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA). Hjerte-lyd spor vil bli registrert og lagret i wav-format og kryptert overført til Bioingeniør Forskningsenhet for videre bearbeiding. Neonatal kardiovaskulær status vil bli avslørt for Bioingeniør Forskningsenhet for å tillate riktig håndtering av klassifiserertrening.

Detaljene for innhentingsmetoden er som følger:

1. Innhentingsenhet: Littmann Core Stethoskop (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA)
2. Posisjon for auskultasjon: midt på precordiet. Forsiktig trykk påføres på brystet, spontan pusting, pasienter holdes så rolige som mulig ved bruk av morsomsorg uten sedering
3. Gjennomsnittlig opptakstid: 15 sekunder Fonokardiografiske signaler vil bli lagret som wav-filer i et kryptert skysystem for overføring for videre analyse (Grafisk sammendrag). Spor vil gjennomgå foreløpig prosessering for å fjerne bakgrunnsstøy og vil bli segmentert for å generere lydprøver av homogen passende innstilt varighet. Som det siste trinnet i forprosesseringen vil de filtrerte opptakene normaliseres for å forhindre inhomogenitet i de ekstraherte funksjonene. Dataanalyse vil deretter implementeres basert på håndlaget funksjonsekstraksjon. Hovedmålet med funksjonsekstraksjon er å identifisere et lite antall representative funksjoner, dvs. karakteristiske egenskaper ved en lydprøve, som erstatter de høydimensjonale råsignalene og fortsatt bevarer dens informative innhold med hensyn til fenomenet under undersøkelse. Relevante funksjoner mates deretter til klassifiseringsalgoritmen for å skille mellom friske og unormale subjekter. Flere forskjellige teknikker brukes typisk for funksjonsekstraksjon i lydsignaler og kan løst grupperes i frekvensdomene-teknikker (f.eks. Fast Fourier-transform (FFT), Diskret Cosinus-transform (DCT), Short Time Fourier-transform (STFT)), tid-frekvens domene-teknikker (f.eks. Linear Frequency Band Cepstral (LFBC), Mel Frequency Cepstrum Coefficients (MFCC) og lineær prediktiv koding (LPC)), og tidsdomene-teknikker (f.eks. nullkryssingsdeteksjon og toppfinning). Hver av disse teknikkene gir beskrivelser av potensielt relevante egenskaper ved lydprøven, som kan brukes som funksjoner eller viderebehandles for å ekstrahere høyere nivå karakteristikker av signalet (som systole og diastole variabilitet). For å maksimere robustheten i våre resultater til mindre-enn-ideelle innhentingsforhold, vil vi trene klassifisererne ved bruk av funksjoner fra alle de ovennevnte domenene og vil utføre en funksjonsutvalgsprosedyre for å velge de funksjonene som er mest korrelert med utfallsmålet. Vi vil vurdere som mulige klassifiserere Logistisk Regresjon, AdaBoost, XGBoost, Random Forest, Support Vector Machines og Hidden Markov Models. Nevrale nettverk kan implementeres hvis passende og gjennomførbart. I henhold til standard beste praksis vil datasettet deles i treningssett, valideringssett og testdatasett. For å evaluere ytelsen til klassifisererne vil K-Fold kryssvalidering med forskjellige fold-tall brukes: 10-fold, 5-fold, og Leave-One-Out-Cross-Validation (LOOCV). I LOOCV er antall folds lik antall opptak. Gini-importans for Random Forest-klassifiserere vil brukes som et verktøy for å validere parametere med minst prediktiv bidrag. Når en riktig klassifiserer er trent, vil en ettertreninganalyse for å bestemme de mest relevante funksjonene bli utført. Hensikten med denne analysen er å undersøke i hvilken grad hver funksjon bidrar til valget av en klasse i forhold til den andre. Teknikker for funksjonsrelevansestimering basert på SHAP-verdier, eller permutasjonsanalyse vil også bli anvendt med mål om å gi en riktig forklaring til modellbeslutningen (Grafisk Sammendrag).

Valideringsfase Klinisk programvarevalidering (Mål 2) Etter screening av kvalifiserte pasienter vil skriftlig informert samtykke bli innhentet fra foreldre eller omsorgspersoner.

Klinisk screening vil bli utført som pålagt av italiensk lov. Pre-duktal (høyre arm) oksygenmetning og post-duktal (ben) oksygenmetning vil bli registrert. Fysisk undersøkelse vil inkludere femoral arteriell pulsdeteksjon og hjerteauskultasjon.

Klinisk screening output terskelkriterier er oppsummert i Tabell 2. For denne fasen vil vi inkludere pasienter ved bruk av en blokkstratifikasjon for høy CHD-risiko versus lav (standard) CHD-risikostatus for hver nyfødt.

Hjerteopptak vil bli innhentet (30 sekunders lengde) før omfattende ekkokardiografi av en trent forskningsundersøker. Alder ved opptak og ekkokardiografisk evaluering vil bli planlagt ikke før 7 dager etter fødselen for å tillate fullføring av riktig kardiocirkulatorisk overgang hos friske nyfødte (dvs. duktuslukning, pulmonal vaskulær remodellering, foramen ovale fysiologisk shunt).

Ekkokardiografien vil bli utført i henhold til gjeldende retningslinjer av ekspert pediatrisk kardiovaskulær bildeanalytiker blindet for kliniske og digitale screeningsresultater. Foreløpig inter- og intra-observer variabilitet mellom dedikerte ekspert kardiovaskulære bildeanalytikere mellom sentre vil bli utført i en liten pasientunderpopulasjon.

Relevante anonymiserte demografiske data, kardiovaskulær status, og relevante forskningsvariabler vil bli lagret i en kryptert, nettbasert, forskningsfokusert online programvare.

Digitalt anonymiserte ekkokardiografiske klipp vil bli overført til Ekkokardiografi Studie Core Lab som vil utføre den endelige, formelle lesingen av undersøkelsene og dikotomisere pasientpopulasjonen i normal og unormal undersøkelse. Eventuelle potensielle konflikter i tolkning vil bli løst med konsensus og blant alle enheters hjertebildeanalytikere.

Konkordans/discordans mønster mellom pasientsentrerte sammenligninger mellom digitale og kliniske screeningsresultater vil bli utført ved bruk av ekkokardiografi som primær modalitet for utfallspåvisning (Figur 1).

Kostnadseffektivitetsvalidering (Mål 3) Mål 3 vil utforske potensialet for direkte effekt på helsevesen og utgiftsbegrensning av den digitale screeningen sammenlignet med nåværende praksis. For dette forskningsmålet vil målgruppen kun bestå av lav CHD-risiko nyfødte uten noen indikasjon for kardiovaskulær undersøkelse for å tilnærme uselektiv kardiovaskulær abnormalitetsforekomst i den generelle befolkningen.

Antallet forebygget unødvendige undersøkelser ved bruk av digital screening og antallet oversette potensielt nødvendige undersøkelser ved bruk av digital screening vil bli modellert som utfallsmål. Disease related group nasjonal refusjon vil brukes til å modellere marginal kostnadseffektivitet av neonatal digital screening ved bruk av standard omsorgs screeningsmodalitet som sammenligning.

Statistiske vurderinger:

Metoder for datainnsamling Pasientnivå data (demografi, obstetrisk historie, familiehistorie) vil bli samlet inn ved tiden for digital innhenting av hjerteopptak, og lagret (som tidligere angitt) i en tilpasset, nettbasert, riktig kryptert database med digital anonymisering, av dedikert forskningspersonell. Digital innhenting av hjerteopptak vil bli innhentet som tidligere spesifisert. Ekkokardiografi vil bli utført av dedikerte erfarne pediatriske kardiovaskulære bildeanalytikere. En foreløpig inter- og intra-observer variabilitet for den ekkokardiografiske evalueringen vil bli kjørt på 1% av totalpopulasjonen (variabilitetstestkohort).

Statistisk plan Mellomgruppe-sammenligninger for kliniske og utfallsvariabler vil bli utført ved bruk av uavhengige prøver t-test, Wilcoxon rank sum test, chi-square analyse, eller Fisher's exact test ved bruk av passende variabelspesifikke nevnere.

For eksperimentelt design mål 1 er begrensede data tilgjengelige for å bygge opp en pålitelig styrkeberegning på dette stadiet, men vi forventer å inkludere 600 pasienter med 2:1 syk:frisk nyfødt ratio i denne eksperimentelle fasen.

Spesifikke potensielle klassifiserere vil bli studert i spektrale funksjoner, cepstrale funksjoner og tidsdomene-funksjoner. Logistisk regresjon, boosting-algoritmer (AdaBoost, XGBoost, Random Forest) vil bli brukt. Datasettet vil bli delt i treningssett, valideringssett og testdatasett. Ytelsen til klassifisererne vil bli evaluert ved bruk av K-Fold kryssvalidering med forskjellige fold-tall vil bli brukt. Forskjellige foldingsnivåer vil bli testet: 10-fold, 5-fold, og Leave-One-Out-Cross-Validation (LOOCV), med mål om >95% sensitivitet og >90% spesifisitet. Gini-importans for Random Forest-klassifiserere vil brukes som et verktøy for å validere parametere med minst prediktiv bidrag.

Gini-importans kan defineres som sannsynligheten for å gjøre en feilklassifisering av et tilfeldig valgt opptak hvis det ble tilfeldig merket i klassefordelingen. Under treningen av beslutningstrærne i random forest, er hvert tre et sett med interne noder og blader. I den interne noden brukes valgt funksjon for å ta beslutning om å dele datasettet i to separate deler. Valg av funksjon gjøres med Gini-urenhetskriterium. Funksjonen som gir den største reduksjonen i Gini-urenhet velges for de interne nodene. Selv etter trening kan hvordan hver funksjon reduserer urenheten beregnes og aksepteres som viktigheten av den funksjonen.

Netto klassifiseringsforbedring vil bli brukt som hovedstatistisk analyse for Eksperimentelt Mål 2, ved bruk av 'standard omsorg' screeningsmodalitet som sammenligningsgruppe. Sensitivitet, spesifisitet, positiv og negativ prediktiv verdi vil bli beregnet, og sannsynlighetsforhold vil bli analysert. C-statistikk vil bli brukt til å beregne diagnostisk ytelse av nyvalidert algoritme. Bootstrapping vil bli brukt for å generere konfidensintervaller.

For eksperimentelt design mål 2 presenteres utvalgsstørrelsesberegning for sensitivitet. Ved å sette alfafeil til 0,05 og mål om 0,9 styrke (1-beta feil), vil ~1900 pasienter være nødvendig for å validere vår programvare hvis sykdomsforekomst er 0,01. Følgelig vil en uavhengig valideringskohort av passende størrelse bli påfølgende screenet.

Data vil bli rapportert som gjennomsnitt ±standardavvik, median (første og tredje kvartil) eller frekvens (%). Alle tester var tosidige. En p-verdi <0,05 ble ansett som signifikant. Standard statistisk analyse vil bli utført ved bruk av STATA® 17h Release dataanalyseprogramvare (StataCorp LP, College Station, TX).

Diskusjon DI_SOUND-studien hovedmål er å utvikle og validere en digital klassifiserer av nyfødte hjerte-lyder for å forbedre effektivitet og effektivitet av neonatal CHD-screening. Nåværende klinisk neonatal screening er avhengig av arm og ben oksygenmetningsavlesning sammen med fysisk undersøkelse av en neonatolog ved tiden for pre-utskrivelse postnatal evaluering. Kardiovaskulær auskultasjon er historisk en hovedkomponent av neonatal kardiovaskulær screening, men den har begrensninger. Diagnostisk ytelse av nåværende neonatal kardiovaskulær screeningsprotokoller er begrenset. Potensielle faktorer som påvirker screeningssensitivitet inkluderer: a) prenatal gjenkjenning av CHD som vanligvis fører til sentral omsorg av nyfødte med kardiovaskulære anomalier som kan påvirke eksponering for nyfødte med CHD av det generelle fellesskapet av pediatriske residenter og junior pediatriske omsorgsleverandører; b) tidlig postnatal utskrivelse (vanligvis innen 48-72 timer etter fødsel) som kan begrense de akustiske korrelatene av stor post-trikuspid shunt og kompleks CHD i settingen av resterende høy pulmonal vaskulær motstand og tidlig sirkulatorisk overgang; c) redusert evne til å utføre en fysisk undersøkelse i settingen av avanserte medisinske teknologier. Dessuten er rettidig gjenkjenning av nyfødt med CHD spesielt problematisk i utviklingsland, hvor generell neonatal omsorg er redusert og tilgjengeligheten av neonatologer vanligvis er svært begrenset. Fra et rent kostnadseffektivitetsprofil er neonatal gjenkjenning og riktig omsorg av kritisk (vanligvis duktusavhengig) svært gunstig fordi CHD-behandling fører til en betydelig gevinst av kvalitetsjusterte leveår selv i utviklingsland med begrensede helseressurser.

CHD-screening har også begrenset spesifisitet. Dette genererer vanligvis et betydelig antall unødvendige kardiovaskulære neonatale evalueringer med betydelig helsevesen ineffektiv ressursutnyttelse, familiers angst, forlenget neonatal innleggelse.

Vi tror at et verktøy lett implementerbart i kommersielt tilgjengelige digitale helseplattformer kan ha en betydelig positiv innvirkning på behandlingen av nyfødte med CHD. Forbedring av screeningssensitivitet vil redusere antallet "falske negative" screeningsresultater med en potensiell stor innvirkning på pasientsikkerhet, prognose, pasientomsorg, hospitallogistikk og denne effekten kan være enda mer uttalt i lavinntektssettinger som utviklingsland eller fjerntliggende områder med utfordrende tilgang til tertiære henvisningssentra, og lengre transporttid.33 Bedre screeningsspesifisitet vil redusere antallet "falske positive" resultater med positiv effekt på helsekostnader, redusere familieangst og nyfødt ubehag. Enda viktigere, en digital klassifiserer kan lett implementeres i telemedisinske nettbaserte plattformer og optimalisere screeningsskalerbarhet, penetrasjon og virkelig verden effektivitet.

Begrensning Den mest bemerkelsesverdige begrensningen er fraværet av pålitelige data for å beregne styrke for utviklings-/treningsfasen. For det andre, noen alvorlige CHD (blant annet transposisjon av de store arterier med intakt ventrikkelseptum) kan ha minimale akustiske korrelater, og derfor kan vår tilnærming være av begrenset effektivitet for disse lesjonene. For det tredje integrerer klinisk screeningsmodalitet en rekke ikke-akustisk informasjon, som generelt nyfødt utseende, pustemønster, femoral pulser, oksygenmetning. Det er mulig at klinisk screeningsmetode kan overgå digital screening for spesifikke undergrupper av medfødte lesjoner. Til slutt kan utvikling og validering av diagnostisk verktøy i en spesifikk verdensregion i seg selv utgjøre en begrensning som påvirker verdensomspennende generaliserbarhet.

Konklusjon DI_SOUND-studien har det overordnede målet om å transformere kardiovaskulær nyfødt-screening ved å utnytte teknologi for å forbedre diagnostisk ytelse, fremme verdensomspennende penetrasjon av teleovervåkingsscreening, redusere helsekostnader, forbedre pasientsikkerhet. Studien vil bevise om utvikling og validering av en digital klassifiserer av neonatale hjerte-lyder er gjennomførbart og hvordan dette vil påvirke kliniske utfall, pasientomsorg, sykehusinnleggelser og screeningseffektivitet.