Digitální diagnóza srdečních zvuků u dětských pacientů [DI-SOUND Studie] (DI-SOUND)

Úvod:

Vrozené srdeční vady (CHD) jsou nejčastějšími vrozenými vadami u lidí. Včasná diagnóza strukturálních abnormalit srdce u novorozenců a dětí je spojena se zlepšenými výsledky v obecné pediatrické populaci. V rámci CHD tvoří duktus-dependentní CHD vzácnou skupinu kardiovaskulárních malformací s heterogenními anatomickými rysy, které sdílejí neschopnost udržet plicní (duktus-dependentní plicní cirkulaci) nebo systémovou (duktus-dependentní systémovou cirkulaci) cirkulaci v době uzávěru duktusu. Příklady takových stavů jsou syndrom hypoplastického levého srdce (prevalence 2/10 000), těžká koarktace aorty (prevalence 3/10 000), plicní atrézie s intaktní komorovou septou (<1/10 000), kritická novorozenecká stenóza aortální chlopně (prevalence ~5/10 000), kritická stenóza plicní chlopně (1-5/10 000) a další vzácnější komplexnější vrozené léze. V těchto případech je nezbytné včas stanovit správnou diagnózu, aby bylo zajištěno průchodnosti duktusu prostřednictvím infuze prostaglandinů a pacient byl odeslán k péči do terciárních pediatrických kardiovaskulárních center.

Aktuální screening novorozenců na CHD se převážně spoléhá na screening pulzní oxymetrie (POS) na pažích a dolních končetinách a na kardiální auskultaci. Diagnostická výkonnost této praxe je omezená. POS trpí střední senzitivitou, zejména pokud je prováděn během prvních 24 hodin života. Kardiální auskultace je pravděpodobně ještě více omezená, se senzitivitou v rozmezí 75–85 %.

Ačkoli prenatální a neonatální screening CHD byl spojen se zvýšeným rozpoznáním onemocnění u novorozenců, významný počet pacientů není správně identifikován a opožděná diagnóza stále přetrvává v západních a ještě více v rozvojových zemích.

Digitální zpracování srdečních zvuků pro diagnostické účely bylo v nedávné minulosti zkoumáno u dospělých a starších dětí. Navrhujeme vyvinout specializovaný software pro automatickou dichotomní klinickou klasifikaci srdečních zvuků (normální versus abnormální) u novorozenců za účelem zlepšení neonatálního rozpoznání strukturálních srdečních onemocnění v této populaci.

Studie Digital dIagnosis of cardiac SOUND in pediatric patients (DI_SOUND) si klade za cíl vyvinout a validovat nástroj s celkovým cílem zlepšit neonatální rozpoznání CHD.

Cíle studie Cíl 1: Vyvinout binární klasifikátor pro normální versus abnormální srdeční zvuky u novorozenců Cíl 2: Validovat binární klasifikátor v následné, nezávislé kohortě novorozenců Cíl 3: Analýza nákladové efektivity digitálního versus standardního screeningového modu pro CHD u novorozenců

Metody a design studie Jedná se o multicentrickou studii, která bude provedena ve čtyřech pediatrických kardiologických programech v Itálii (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù v Římě, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I v Římě a Ospedale Monaldi v Neapoli) spolu s inženýrskou jednotkou (Politecnico di Milano). Studie se skládá ze dvou sekvenčních fází: fáze odvození/tréninku (vývoj algoritmu binární klasifikace, Cíl 1) a validační fáze (validace algoritmu binární klasifikace a analýza nákladové efektivity Cíle 2 a 3) (Grafický abstrakt). Design studie je založen na směrnici SPIRIT 2025. Schválení etické komise bylo získáno každou klinickou jednotkou.

Studijní populace:

Fáze odvození. Studijní populace bude zahrnovat novorozence se známým kardiovaskulárním stavem včetně novorozenců s CHD a bez CHD.

Validační fáze. Studijní populace bude zahrnovat novorozence bez předchozího kardiovaskulárního vyšetření a s neznámým kardiovaskulárním stavem. Bude definována pre-testovní pravděpodobnost pro CHD: novorozenci s vysokým rizikem strukturálních kardiovaskulárních abnormalit versus novorozenci s nízkým rizikem (obecná populační úroveň rizika). Podskupina s vysokým rizikem bude zahrnovat novorozence s existující fetální ultrazvukovou studií naznačující kardiovaskulární abnormality a ty s klinickou indikací pro pediatrické kardiologické vyšetření (abnormální neonatální screening, příznaky/příznaky). Podskupina s nízkým rizikem (blížící se prevalenci strukturálních kardiovaskulárních abnormalit na úrovni pacienta) bude zahrnovat následné novorozence specificky zařazené pro tento výzkumný cíl a bez jakékoli indikace pro kardiovaskulární vyšetření.

Inkluzní kritéria

• Věk < 30 dní
• Podepsaný informovaný souhlas získaný od rodičů nebo zástupců Exkluzní kritéria
• Neschopnost získat diagnostickou echokardiografii
• Váha méně než 1,5 kg

Studijní nástroj:

Srdeční zvuky budou nahrávány pomocí stetoskopu Littmann Core (software Eko) (společnost 3M, Minnesota/USA). Digitální nahrávky budou uloženy jako wav soubory na vyhrazené šifrované platformě pro sdílení dat mezi centry.

Každý novorozenec zařazený do studie podstane standardizovanou a kompletní echokardiografii zkušenými operátory, jak je uvedeno v Tabulce 1 a v plném studijním protokolu předloženém jako online doplňkový materiál. Echokardiografické vyšetření bude provedeno podle stávajících směrnic pro neonatální echokardiografii.28 Vyšetření budou provedena standardizovaným a reprodukovatelným přístupem (Tabulka 1). Budou uložena na digitálním médiu. Po anonymizaci budou vyšetření přenesena do Echokardiografické studie centrálního zobrazovacího laboratoře pro formální hodnocení a rozhodnutí.

Webový, šifrovaný formulář případové zprávy bude vytvořen pomocí institucionální licence REDCap (Vanderbilt University) IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna.

Studijní postup:

Zařazení pacientů Pro fázi odvození budou novorozenci bez CHD zařazeni v době propuštění z programu porodnictví a gynekologie a novorozenci s CHD budou zařazeni v době kardiovaskulárního vyšetření. Pro validační fázi budou následní novorozenci zařazeni v době propuštění z jednotky porodnictví a gynekologie.

Grafický abstrakt shrnuje postup studie. Fáze odvození Po screeningu způsobilých pacientů bude získán písemný informovaný souhlas od rodičů nebo pečovatelů.

První echokardiografické vyšetření proběhne ve věku < 30 dnů po narození. Věk při nahrávání a echokardiografickém vyšetření bude plánován nejdříve po 7 dnech postnatálního života, aby bylo umožněno dokončení správné kardio-cirkulační přeměny u zdravých novorozenců (tj. uzávěr duktusu, plicní vaskulární remodelace, fyziologický zkyt foramen ovale). Echokardiogram bude spojen s anonymním identifikátorem, který bude použit k propojení vyšetření s pacientem bez porušení soukromí pacienta. Vyšetření bude digitálně uloženo a přeneseno do Echokardiografie studie centrální laboratoře pro formální revizi. Neonatální kardiovaskulární stav bude vhodně označen jako s kardiovaskulárními abnormalitami nebo bez nich.

Srdeční zvuk bude digitálně nahráván pomocí zařízení pro sběr Littmann Core Stethoscope (software Eko) (společnost 3M, Minnesota/USA). Záznamy srdečních zvuků budou nahrávány a ukládány ve formátu wav a šifrovaně přeneseny do Bioinženýrské výzkumné jednotky pro další zpracování. Neonatální kardiovaskulární stav bude odtajněn pro Bioinženýrskou výzkumnou jednotku, aby bylo umožněno správné zpracování tréninku klasifikátoru.

Podrobnosti metody sběru jsou následující:

1. Zařízení pro sběr: Littmann Core Stethoscope (software Eko) (společnost 3M, Minnesota/USA)
2. Pozice auskultace: střed prekordia. Je aplikován jemný tlak na hrudník, spontánní dýchání, pacienti jsou udržováni co nejklidnější pomocí mateřské péče bez jakékoli sedace
3. Průměrná doba nahrávání: 15 sekund Fonokardiografické signály budou uloženy jako wav soubory v šifrovaném cloudovém systému pro přenos k další analýze (Grafický abstrakt). Záznamy podstoupí předběžné zpracování k odstranění šumu na pozadí a budou segmentovány, aby generovaly zvukové vzorky homogenní vhodné upravené délky. Jako poslední krok předzpracování budou filtrované záznamy normalizovány, aby se zabránilo nehomogenitě ve extrahovaných znacích. Analýza dat bude poté implementována na základě ručně vytvořené extrakce znaků. Hlavním cílem extrakce znaků je identifikovat malý počet reprezentativních znaků, tj. charakteristických vlastností zvukového vzorku, které nahrazují vysoce-dimenzionální surové signály, přičemž stále zachovávají jeho informační obsah s ohledem na zkoumaný jev. Relevantní znaky jsou poté vloženy do klasifikačního algoritmu k rozlišení mezi zdravými a abnormálními subjekty. Pro extrakci znaků ve zvukových signálech se typicky používá více různých technik, které lze volně seskupit do technik frekvenční domény (např. Rychlá Fourierova transformace (FFT), Diskrétní kosinová transformace (DCT), Krátkodobá Fourierova transformace (STFT)), časově-frekvenční domény (např. Lineární frekvenční pásmová cepstrální (LFBC), Mel frekvenční cepstrální koeficienty (MFCC) a lineární prediktivní kódování (LPC)) a časové domény (např. detekce nulových průchodů a hledání vrcholů). Každá z těchto technik poskytuje deskriptory potenciálně relevantních vlastností zvukového vzorku, které mohou být použity jako znaky nebo dále zpracovány k extrakci vyšších úrovní charakteristik signálu (jako je variabilita systoly a diastoly). Abychom maximalizovali robustnost našich výsledků vůči méně než ideálním podmínkám sběru, budeme trénovat klasifikátory pomocí znaků ze všech výše zmíněných domén a provedeme postup výběru znaků, abychom vybrali ty znaky, které jsou nejvíce korelovány s výsledkem zájmu. Budeme uvažovat jako možné klasifikátory Logistickou regresi, AdaBoost, XGBoost, Náhodný les, Podpůrné vektorové stroje a Skryté Markovovy modely. Neuronové sítě mohou být implementovány, pokud je to vhodné a proveditelné. Podle standardní osvědčené praxe bude datová sada rozdělena na tréninkovou sadu, validační sadu a testovací datovou sadu. Pro vyhodnocení výkonu klasifikátorů bude použita K-násobná křížová validace s různými počty složek: 10-násobná, 5-násobná a Leave-One-Out-Cross-Validation (LOOCV). V LOOCV je počet složek roven počtu záznamů. Gini důležitost pro klasifikátory Náhodného lesa bude použita jako nástroj k validaci parametrů s nejmenším prediktivním příspěvkem. Jakmile bude správný klasifikátor natrénován, bude provedena post-tréninková analýza k určení nejrelevantnějších znaků. Účelem této analýzy je prozkoumat, do jaké míry každý znak přispívá k výběru jedné třídy ve srovnání s druhou. Techniky pro odhad relevance znaků založené na SHAP hodnotách nebo permutační analýze budou aplikovány také s cílem poskytnout správné vysvětlení rozhodnutí modelu (Grafický abstrakt).

Validační fáze Klinická validace softwaru (Cíl 2) Po screeningu způsobilých pacientů bude získán písemný informovaný souhlas od rodičů nebo pečovatelů.

Klinický screening bude proveden podle požadavků italského zákona. Bude zaznamenána pre-duktální (pravá paže) saturace kyslíkem a post-duktální (noha) saturace kyslíkem. Fyzikální vyšetření bude zahrnovat detekci femorálního arteriálního pulzu a auskultaci srdce.

Výstupní prahová kritéria klinického screeningu jsou shrnuta v Tabulce 2. Pro tuto fázi budeme zařazovat pacienty pomocí blokové stratifikace pro vysoké riziko CHD versus nízké (standardní) riziko CHD pro každého novorozence.

Záznamy srdečních zvuků budou pořízeny (délka 30 sekund) před komplexní echokardiografií vyškoleným výzkumným pracovníkem. Věk při nahrávání a echokardiografickém vyšetření bude plánován nejdříve po 7 dnech postnatálního života, aby bylo umožněno dokončení správné kardio-cirkulační přeměny u zdravých novorozenců (tj. uzávěr duktusu, plicní vaskulární remodelace, fyziologický zkyt foramen ovale).

Echokardiografie bude provedena podle současných směrnic odborným pediatrickým kardiovaskulárním zobrazovatelem zaslepeným vůči klinickým a digitálním screeningovým výsledkům. Předběžná inter- a intra-pozorovatelská variabilita mezi specializovanými odbornými kardiovaskulárními zobrazovateli mezi centry bude provedena na malé podskupině pacientů.

Příslušná anonymizovaná demografická data, kardiovaskulární stav a příslušné výzkumné proměnné budou uloženy v šifrovaném, webovém, na výzkum zaměřeném online softwaru.

Digitálně anonymizované echokardiografické klipy budou přeneseny do Echokardiografie studie centrální laboratoře, která provede finální, formální čtení vyšetření a rozdělí populaci pacientů na normální a abnormální vyšetření. Jakýkoli potenciální konflikt interpretace bude vyřešen konsenzem a mezi všemi jednotkami kardiálními zobrazovateli.

Konkordance/diskordance mezi pacient-centrovanými srovnáními digitálních a klinických screeningových výsledků bude provedena pomocí echokardiografie jako primárního modu určení výsledku (Obrázek 1).

Validace nákladové efektivity (Cíl 3) Cíl 3 prozkoumá potenciál pro přímý dopad na zdravotní péči a omezení výdajů digitálního screeningu ve srovnání s aktuální praxí. Pro tento výzkumný cíl bude cílovou populaci tvořit pouze novorozenci s nízkým rizikem CHD bez jakékoli indikace pro kardiovaskulární vyšetření, aby se přiblížila prevalence nevybraných kardiovaskulárních abnormalit v obecné populaci.

Počet zabráněných zbytečných vyšetření pomocí digitálního screeningu a počet zmeškaných potenciálně nezbytných vyšetření pomocí digitálního screeningu budou modelovány jako výsledek zájmu. Národní úhrada skupin souvisejících s onemocněním bude použita k modelování marginální nákladové efektivity neonatálního digitálního screeningu s použitím standardního screeningového modu péče jako srovnání.

Statistické úvahy:

Metody sběru dat Data na úrovni pacienta (demografie, porodnická anamnéza, rodinná anamnéza) budou shromažďována v době digitálního sběru záznamů srdce a uložena (jak bylo dříve uvedeno) v běžné, webové, správně šifrované databázi s digitální anonymizací, specializovaným výzkumným personálem. Digitální sběr záznamů srdce bude proveden, jak bylo dříve specifikováno. Echokardiografie bude provedena specializovanými zkušenými pediatrickými kardiovaskulárními zobrazovateli. Předběžná inter- a intra-pozorovatelská variabilita pro echokardiografické hodnocení bude provedena na 1 % celkové populace (kohorta testování variability).

Statistický plán Mezi-skupinová srovnání pro klinické a výsledkové proměnné budou provedena pomocí nezávislého t-testu, Wilcoxonova testu součtu pořadí, analýzy chi-kvadrát nebo Fisherova exaktního testu s použitím vhodných jmenovatelů specifických pro proměnnou.

Pro experimentální design cíl 1 jsou v této fázi k dispozici omezená data pro vytvoření spolehlivého výpočtu síly, ale očekáváme, že v této experimentální fázi zařadíme 600 pacientů s poměrem nemocní:zdraví novorozenci 2:1.

Specifické potenciální klasifikátory budou studovány ve spektrálních znacích, cepstrálních znacích a znacích časové domény. Bude použita logistická regrese, boosting algoritmy (AdaBoost, XGBoost, Náhodný les). Datová sada bude rozdělena na tréninkovou sadu, validační sadu a testovací datovou sadu. Výkon klasifikátorů bude hodnocen pomocí K-násobné křížové validace s různými počty složek. Budou testovány různé úrovně skládání: 10-násobná, 5-násobná a Leave-One-Out-Cross-Validation (LOOCV), s cílem >95% senzitivity a >90% specificity. Gini důležitost pro klasifikátory Náhodného lesa bude použita jako nástroj k validaci parametrů s nejmenším prediktivním příspěvkem.

Gini důležitost může být definována jako pravděpodobnost nesprávné klasifikace náhodně vybraného záznamu, pokud by byl náhodně označen v distribuci tříd. Během tréninku rozhodovacích stromů náhodného lesa je každý strom souborem vnitřních uzlů a listů. Ve vnitřním uzlu je vybraný znak použit k rozhodnutí o rozdělení datové sady na dvě samostatné části. Výběr znaku je proveden pomocí kritéria Gini nečistoty. Znak, který přináší nejvyšší snížení Gini nečistoty, je vybrán pro vnitřní uzly. I po tréninku lze vypočítat, jak každý znak snižuje nečistotu, a akceptovat to jako důležitost tohoto znaku.

Čisté zlepšení klasifikace bude použito jako hlavní statistická analýza pro experimentální cíl 2, s použitím 'standardu péče' screeningového modu jako srovnávací skupiny. Budou vypočítány senzitivita, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty a bude analyzován poměr věrohodnosti. C-statistika bude použita k výpočtu diagnostické výkonnosti nově validovaného algoritmu. Bootstrapování bude použito k generování intervalů spolehlivosti.

Pro experimentální design cíl 2 je představován výpočet velikosti vzorku pro senzitivitu. Při fixaci alfa chyby na 0,05 a cíli pro sílu 0,9 (1-beta chyba) bude potřeba ~1900 pacientů k validaci našeho softwaru, pokud je prevalence onemocnění 0,01. V souladu s tím bude následně screeningována nezávislá validační kohorta odpovídající velikosti.

Data budou hlášena jako průměr ± směrodatná odchylka, medián (první a třetí kvartil) nebo frekvence (%). Všechny testy byly oboustranné. Hodnota p <0,05 byla považována za významnou. Standardní statistická analýza bude provedena pomocí softwaru pro analýzu dat STATA® 17h Release (StataCorp LP, College Station, TX).

Diskuse Hlavním cílem studie DI_SOUND je vyvinout a validovat digitální klasifikátor novorozeneckých srdečních zvuků ke zlepšení efektivity a účinnosti neonatálního screeningu CHD. Současný klinický neonatální screening se spoléhá na čtení saturace kyslíkem na paži a noze spolu s fyzikálním vyšetřením neonatologem v době před propuštěním postnatálního hodnocení. Kardiovaskulární auskultace je historicky hlavní součástí neonatálního kardiovaskulárního screeningu, ale má omezení. Diagnostická výkonnost současných neonatálních kardiovaskulárních screeningových protokolů je omezená. Potenciální faktory ovlivňující senzitivitu screeningu zahrnují: a) prenatální rozpoznání CHD, které obvykle vede k centrální péči o novorozence s kardiovaskulárními abnormalitami, což může ovlivnit expozici novorozenců s CHD obecné komunitě pediatrických rezidentů a mladších poskytovatelů pediatrické péče; b) časné postnatální propuštění (obvykle do 48–72 hodin po narození), které může omezit akustické koreláty velkého post-trikuspidálního zkytu a komplexních CHD v kontextu reziduální vysoké plicní vaskulární rezistence a časné cirkulační přeměny; c) snížená schopnost provést fyzikální vyšetření v kontextu pokročilých lékařských technologií. Navíc včasné rozpoznání novorozenců s CHD je obzvláště problematické v rozvojových zemích, kde je obecná neonatální péče snížena a dostupnost neonatologů je obvykle velmi omezená. Z čistého profilu nákladové efektivity je neonatální rozpoznání a vhodná péče o kritické (obvykle duktus-dependentní) CHD velmi příznivé, protože léčba CHD vede k podstatnému zisku kvalitou upravených let života i v rozvojových zemích s omezenými zdroji zdravotní péče.

Screening CHD má také omezenou specificitu. To obvykle generuje značný počet zbytečných kardiovaskulárních neonatálních vyšetření se značným neefektivním využitím zdrojů zdravotní péče, úzkostí rodin, prodlouženou neonatální hospitalizací.

Věříme, že nástroj snadno implementovatelný v komerčně dostupných digitálních zdravotnických platformách může mít podstatný pozitivní dopad na management novorozenců s CHD. Zlepšení senzitivity screeningu sníží počet „falešně negativních“ screeningových výsledků s potenciálně velkým dopadem na bezpečnost pacientů, prognózu, péči o pacienty, nemocniční logistiku a tento efekt může být ještě výraznější v prostředí s nízkými příjmy, jako jsou rozvojové země nebo odlehlé oblasti s náročným přístupem k terciárním referenčním centrům a delším transportním časem.33 Lepší specificita screeningu sníží počet „falešně pozitivních“ výsledků s pozitivním účinkem na náklady zdravotní péče, sníží úzkost rodin a nepohodlí novorozenců. Důležitější je, že digitální klasifikátor může být snadno implementován do telemedicínských webových platforem, optimalizujících škálovatelnost, penetraci a reálnou efektivitu screeningu.

Omezení Nejvýznamnějším omezením je absence spolehlivých dat pro výpočet síly pro fázi vývoje/tréninku. Za druhé, některé závažné CHD (mezi jinými transpozice velkých tepen s intaktní komorovou septou) mohou mít minimální akustické koreláty, a proto může být náš přístup pro tyto léze omezeně efektivní. Za třetí, klinický screeningový modus integruje řadu neakustických informací, jako je celkový vzhled novorozence, dechový vzor, femorální pulzy, saturace kyslíkem. Je možné, že klinická screeningová metoda může překonat digitální screening pro specifické podskupiny vrozených lézí. Nakonec, vývoj a validace diagnostického nástroje v konkrétní světové oblasti může představovat samotné omezení ovlivňující celosvětovou generalizovatelnost.

Závěr Studie DI_SOUND má celkový cíl transformovat kardiovaskulární screening novorozenců využitím technologie ke zlepšení diagnostické výkonnosti, podpoře celosvětové penetrace telemonitorovacího screeningu, snížení nákladů na zdravotní péči a zlepšení bezpečnosti pacientů. Studie prokáže, zda je vývoj a validace digitálního klasifikátoru neonatálních srdečních zvuků proveditelná a jak to ovlivní klinické výsledky, péči o pacienty, hospitalizace a efektivitu screeningu.