Diagnosi Digitale del Suono Cardiaco nei Pazienti Pediatrici [Studio DI-SOUND] (DI-SOUND)

Introduzione:

Le cardiopatie congenite (CHD) sono i difetti alla nascita più comuni nell'uomo. Una diagnosi tempestiva delle anomalie strutturali cardiache nei neonati e nei bambini è associata a esiti migliori nella popolazione pediatrica generale. All'interno delle CHD, le CHD ductus-dipendenti sono un gruppo raro di malformazioni cardiovascolari con caratteristiche anatomiche eterogenee, che condividono l'incapacità di sostenere la circolazione polmonare (circolazione polmonare ductus-dipendente) o sistemica (circolazione sistemica ductus-dipendente) al momento della chiusura del dotto. Esempi di tali condizioni sono la sindrome del cuore sinistro ipoplasico (prevalenza di 2/10.000), la coartazione aortica severa (prevalenza di 3/10.000), l'atresia polmonare con setto ventricolare intatto (<1/10.000), la stenosi critica della valvola aortica neonatale (prevalenza ~5/10.000), la stenosi critica della valvola polmonare (1-5/10.000) e altre lesioni congenite più complesse e rare. In questi casi, è imperativo stabilire tempestivamente la diagnosi corretta per garantire la pervietà del dotto attraverso l'infusione di prostaglandine e indirizzare il paziente alle cure presso centri cardiovascolari pediatrici terziari.

Lo screening neonatale attuale per le CHD si basa prevalentemente sulla pulsossimetria brachiale e degli arti inferiori (POS) e sull'auscultazione cardiaca. La performance diagnostica di tale pratica è limitata. La POS è afflitta da una sensibilità moderata, in particolare se eseguita durante le prime 24 ore di vita. L'auscultazione cardiaca è probabilmente ancora più limitata, con una sensibilità compresa tra il 75-85%.

Sebbene lo screening prenatale e neonatale delle CHD sia stato associato a un maggiore riconoscimento della malattia nei neonati, un numero significativo di pazienti non viene identificato correttamente e la diagnosi ritardata è ancora presente nei paesi occidentali e ancor più nei paesi in via di sviluppo.

L'elaborazione digitale dei suoni cardiaci a scopo diagnostico è stata esplorata nel recente passato negli adulti e nei bambini più grandi. Proponiamo di sviluppare un software dedicato per la classificazione clinica dicotomica automatica dei suoni cardiaci (normali versus anormali) nei neonati per migliorare il riconoscimento neonatale delle cardiopatie strutturali in questa popolazione.

Lo studio DI_SOUND (Digital dIagnosis of cardiac SOUND in pediatric patients) mira a sviluppare e validare uno strumento con l'obiettivo generale di migliorare il riconoscimento neonatale delle CHD.

Obiettivi dello studio Obiettivo 1: Sviluppare un classificatore binario per suoni cardiaci normali versus anormali nei neonati Obiettivo 2: Validare il classificatore binario in una coorte consecutiva e indipendente di neonati Obiettivo 3: Analisi di costo-efficacia della modalità di screening digitale versus standard per le CHD nei neonati

Metodi e disegno dello studio Questo è uno studio multicentrico e sarà condotto in quattro programmi di cardiologia pediatrica in Italia (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù in Roma, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I in Roma e Ospedale Monaldi in Napoli) insieme a un'unità di Ingegneria (Politecnico di Milano). Lo studio è composto da due fasi sequenziali: una fase di derivazione/addestramento (sviluppo dell'algoritmo di classificazione binaria, Obiettivo 1) e una fase di validazione (validazione dell'algoritmo di classificazione binaria e analisi di costo-efficacia Obiettivi 2 e 3) (Abstract Grafico). Il disegno dello studio si basa sulla Linea Guida SPIRIT 2025. L'approvazione dell'IRB è stata ottenuta da ciascuna unità clinica.

Popolazione dello studio:

Fase di derivazione. La popolazione dello studio includerà neonati con stato cardiovascolare noto, inclusi neonati con e senza CHD.

Fase di validazione. La popolazione dello studio includerà neonati senza precedenti esami cardiovascolari e stato cardiovascolare sconosciuto. La probabilità pre-test per CHD sarà definita: neonato ad alto rischio per anomalie cardiovascolari strutturali versus neonati a basso rischio (livello di rischio della popolazione generale). Il sottogruppo ad alto rischio includerà neonati con ecografia fetale esistente che suggerisce anomalie cardiovascolari e quelli con indicazione clinica per valutazione cardiologica pediatrica (screening neonatale anormale, segni/sintomi). Il sottogruppo a basso rischio (che si avvicina alla prevalenza a livello paziente per anomalie cardiovascolari strutturali) includerà neonati consecutivi specificamente arruolati per tale obiettivo di ricerca e senza alcuna indicazione per esame cardiovascolare.

Criteri di inclusione

• Età < 30 giorni
• Consenso informato firmato ottenuto dal/dei genitore/i o rappresentante/i Criteri di esclusione
• Incapacità di acquisire un ecocardiogramma diagnostico
• Peso inferiore a 1,5Kg

Strumento di studio:

I suoni cardiaci saranno registrati utilizzando lo stetoscopio Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA). Le registrazioni digitali saranno memorizzate come file wav in una piattaforma crittografata dedicata per la condivisione dei dati tra i centri.

Ogni neonato arruolato nello studio subirà un ecocardiogramma standardizzato e completo da operatori esperti come riportato nella Tabella 1 e nel Protocollo di Studio completo presentato come Materiale Supplementare Online. La valutazione ecocardiografica sarà eseguita secondo le linee guida esistenti per l'ecocardiografia neonatale.28 Gli esami saranno eseguiti con un approccio standardizzato e riproducibile (Tabella 1). Saranno memorizzati su un supporto digitale. Dopo l'anonimizzazione, gli esami saranno trasferiti al Laboratorio di Imaging Core dello Studio Ecocardiografico per la valutazione formale e l'arbitrato.

Un modulo di segnalazione dei casi (Case Report Form) crittografato basato sul web sarà creato utilizzando la licenza istituzionale REDCap (Vanderbilt University) dell'IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna.

Procedura dello studio:

Arruolamento del paziente Per la fase di derivazione, i neonati senza CHD saranno arruolati al momento della dimissione dal programma di Ostetricia/Ginecologia e i neonati con CHD saranno arruolati al momento dell'esame cardiovascolare. Per la fase di validazione, neonati consecutivi saranno arruolati al momento della dimissione dall'unità di Ostetricia/Ginecologia.

L'abstract grafico riassume la pipeline dello studio. Fase di derivazione Dopo lo screening dei pazienti eleggibili, sarà ottenuto il consenso informato scritto dai genitori o dai caregiver.

La prima valutazione ecocardiografica avrà luogo a un'età postnatale < 30 giorni. L'età alla registrazione e alla valutazione ecocardiografica sarà pianificata non prima di 7 giorni di vita postnatale per consentire il completamento della corretta transizione cardio-circolatoria nei neonati sani (cioè chiusura del dotto, rimodellamento vascolare polmonare, shunt fisiologico del forame ovale). L'ecocardiogramma sarà collegato a un identificatore anonimo che sarà utilizzato per collegare l'esame al paziente senza violare la privacy del paziente. L'esame sarà memorizzato digitalmente e trasferito all'Echocardiography Study Core Lab per la revisione formale. Lo stato cardiovascolare neonatale sarà opportunamente etichettato come con o senza anomalie cardiovascolari.

Il suono cardiaco sarà registrato digitalmente utilizzando come dispositivo di acquisizione lo stetoscopio Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA). I tracciati del suono cardiaco saranno registrati e memorizzati in formato wav e trasferiti crittografati all'Unità di Ricerca Bioingegneristica per ulteriore elaborazione. Lo stato cardiovascolare neonatale sarà svelato all'Unità di Ricerca Bioingegneristica per consentire una corretta gestione dell'addestramento del classificatore.

I dettagli del metodo di acquisizione sono i seguenti:

1. Dispositivo di acquisizione: Littmann Core Stethoscope (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA)
2. Posizione dell'auscultazione: medioprecordio. Viene applicata una leggera pressione sul torace, respirazione spontanea, i pazienti sono mantenuti il più calmi possibile utilizzando la maternage senza alcuna sedazione
3. Durata media della registrazione: 15 secondi I segnali fonocardiografici saranno memorizzati come file wav in un sistema cloud crittografato per essere trasferiti per ulteriori analisi (Abstract grafico). I tracciati subiranno una elaborazione preliminare per rimuovere il rumore di fondo e saranno segmentati per generare campioni sonori di durata omogenea e adeguatamente sintonizzata. Come ultimo passaggio del preprocessamento, i record filtrati saranno normalizzati per prevenire disomogeneità nelle caratteristiche estratte. L'analisi dei dati sarà quindi implementata basandosi sull'estrazione manuale delle caratteristiche. L'obiettivo principale dell'estrazione delle caratteristiche è identificare un piccolo numero di caratteristiche rappresentative, cioè proprietà caratteristiche di un campione sonoro, che sostituiscano i segnali grezzi ad alta dimensionalità preservandone comunque il contenuto informativo rispetto al fenomeno in esame. Le caratteristiche rilevanti sono poi alimentate all'algoritmo di classificazione per discriminare tra soggetti sani e anormali. Tecniche multiple diverse sono tipicamente utilizzate per l'estrazione delle caratteristiche nei segnali sonori e possono essere raggruppate approssimativamente in tecniche nel dominio della frequenza (ad esempio, Trasformata Rapida di Fourier (FFT), Trasformata del Coseno Discreta (DCT), Trasformata di Fourier a Tempo Breve (STFT)), tecniche nel dominio tempo-frequenza (ad esempio, Linear Frequency Band Cepstral (LFBC), Coefficienti Cepstrali a Frequenza Mel (MFCC) e codifica predittiva lineare (LPC)), e tecniche nel dominio del tempo (ad esempio, rilevamento degli attraversamenti dello zero e ricerca dei picchi). Ciascuna di queste tecniche fornisce descrittori di proprietà potenzialmente rilevanti del campione sonoro, che possono essere utilizzati come caratteristiche o ulteriormente elaborati per estrarre caratteristiche di livello superiore del segnale (come la variabilità della sistole e della diastole). Per massimizzare la robustezza dei nostri risultati a condizioni di acquisizione meno che ideali, addestreremo i classificatori utilizzando caratteristiche da tutti i domini sopra menzionati e eseguiremo una procedura di selezione delle caratteristiche per selezionare quelle caratteristiche che sono maggiormente correlate all'esito di interesse. Considereremo come possibili classificatori la Regressione Logistica, AdaBoost, XGBoost, Random Forest, Support Vector Machines e Hidden Markov Models. Le reti neurali possono essere implementate se appropriate e fattibili. Seguendo la migliore pratica standard, il dataset sarà suddiviso in set di addestramento, set di validazione e set di dati di test. Per valutare le prestazioni dei classificatori, sarà utilizzata la convalida incrociata K-Fold con numeri di fold diversi: 10-fold, 5-fold e Leave-One-Out-Cross-Validation (LOOCV). Nella LOOCV, il numero di fold è uguale al numero di record. L'importanza di Gini per i classificatori Random Forest sarà utilizzata come strumento per convalidare i parametri con il minor contributo predittivo. Una volta addestrato un classificatore appropriato, sarà condotta un'analisi post-addestramento per determinare le caratteristiche più rilevanti. Lo scopo di questa analisi è indagare fino a che punto ciascuna caratteristica contribuisce alla selezione di una classe rispetto all'altra. Saranno applicate tecniche per la stima della rilevanza delle caratteristiche basate sui valori SHAP, o analisi di permutazione, anche con l'obiettivo di fornire una spiegazione appropriata alla decisione del modello (Abstract Grafico).

Fase di validazione Validazione del software clinico (Obiettivo 2) Dopo lo screening dei pazienti eleggibili, sarà ottenuto il consenso informato scritto dai genitori o dai caregiver.

Lo screening clinico sarà eseguito come previsto dalla legge italiana. Saranno registrate la saturazione di ossigeno pre-duttale (braccio destro) e post-duttale (gamba). L'esame fisico includerà il rilevamento del polso arterioso femorale e l'auscultazione cardiaca.

I criteri di soglia dell'output dello screening clinico sono riassunti nella Tabella 2. Per questa fase arruoleremo pazienti utilizzando una stratificazione a blocchi per stato di rischio CHD alto versus basso (standard) per ciascun neonato.

Le registrazioni cardiache saranno acquisite (lunghezza 30 secondi) prima dell'ecocardiografia completa da un investigatore di ricerca addestrato. L'età alla registrazione e alla valutazione ecocardiografica sarà pianificata non prima di 7 giorni di vita postnatale per consentire il completamento della corretta transizione cardio-circolatoria nei neonati sani (cioè chiusura del dotto, rimodellamento vascolare polmonare, shunt fisiologico del forame ovale).

L'ecocardiografia sarà eseguita secondo le linee guida attuali da un esperto imaging cardiovascolare pediatrico in cieco rispetto ai risultati dello screening clinico e digitale. La variabilità preliminare inter- e intra-osservatore tra esperti imaging cardiovascolari dedicati tra i centri sarà eseguita in un piccolo sottogruppo di pazienti.

I dati demografici anonimizzati pertinenti, lo stato cardiovascolare e le variabili di ricerca pertinenti saranno memorizzati in un software online crittografato basato sul web, focalizzato sulla ricerca.

I clip ecocardiografici anonimizzati digitalmente saranno trasferiti all'Echocardiography Study Core Lab che eseguirà la lettura finale e formale degli esami dicotomizzando la popolazione di pazienti in esame normale e anormale. Qualsiasi potenziale conflitto di interpretazione sarà risolto con consenso e tra tutti gli imaging cardiaci delle Unità.

Il pattern di concordanza/discordanza tra confronti centrati sul paziente tra i risultati dello screening digitale e clinico sarà eseguito utilizzando l'ecocardiografia come modalità primaria di accertamento dell'esito (Figura 1).

Validazione di costo-efficacia (Obiettivo 3) L'Obiettivo 3 esplorerà i potenziali per un effetto diretto sull'assistenza sanitaria e sul contenimento della spesa dello screening digitale rispetto alla pratica attuale. Per questo obiettivo di ricerca, la popolazione target sarà composta solo da neonati a basso rischio CHD senza alcuna indicazione per esame cardiovascolare per approssimare la prevalenza non selezionata di anomalie cardiovascolari nella popolazione generale.

Il numero di esami non necessari prevenuti utilizzando lo screening digitale e il numero di esami potenzialmente necessari persi utilizzando lo screening digitale saranno modellati come esito di interesse. Il rimborso nazionale per gruppo correlato alla malattia (Disease Related Group) sarà utilizzato per modellare la costo-efficacia marginale dello screening neonatale digitale utilizzando la modalità di screening standard di cura come confronto.

Considerazioni statistiche:

Metodi di raccolta dati I dati a livello paziente (demografici, anamnesi ostetrica, anamnesi familiare) saranno raccolti al momento dell'acquisizione digitale dei registri cardiaci e memorizzati (come precedentemente indicato) in un database personalizzato, basato sul web, propriamente crittografato con anonimizzazione digitale, da personale di ricerca dedicato. L'acquisizione digitale dei registri cardiaci sarà acquisita come precedentemente specificato. L'ecocardiografia sarà eseguita da esperti imaging cardiovascolari pediatrici dedicati. Una variabilità preliminare inter- e intra-osservatore per la valutazione ecocardiografica sarà eseguita sull'1% della popolazione totale (coorte di test di variabilità).

Piano statistico I confronti tra gruppi per variabili cliniche e di esito saranno eseguiti utilizzando il test t per campioni indipendenti, il test di somma dei ranghi di Wilcoxon, l'analisi del chi-quadrato o il test esatto di Fisher utilizzando denominatori specifici per variabile appropriati.

Per il disegno sperimentale obiettivo 1, al momento sono disponibili dati limitati per costruire un calcolo della potenza affidabile, ma ci aspettiamo di arruolare 600 pazienti con un rapporto neonato malato:sano di 2:1 in questa fase sperimentale.

Specifici potenziali classificatori saranno studiati nelle caratteristiche spettrali, cepstrali e nel dominio del tempo. Saranno utilizzati la regressione logistica, gli algoritmi di boosting (AdaBoost, XGBoost, Random Forest). Il dataset sarà suddiviso in set di addestramento, set di validazione e set di dati di test. Le prestazioni dei classificatori saranno valutate utilizzando la convalida incrociata K-Fold con numeri di fold diversi. Saranno testati diversi livelli di folding: 10-fold, 5-fold e Leave-One-Out-Cross-Validation (LOOCV), mirando a una sensibilità >95% e una specificità >90%. L'importanza di Gini per i classificatori Random Forest sarà utilizzata come strumento per convalidare i parametri con il minor contributo predittivo.

L'importanza di Gini può essere definita come la probabilità di fare una falsa classificazione di un record scelto casualmente se fosse etichettato casualmente nella distribuzione delle classi. Durante l'addestramento degli alberi decisionali della random forest, ogni albero è un insieme di nodi interni e foglie. Nel nodo interno, la caratteristica selezionata è utilizzata per prendere la decisione di dividere il dataset in due suddivisioni separate. La selezione della caratteristica è fatta con il criterio di impurità di Gini. La caratteristica che porta la maggiore diminuzione dell'impurità di Gini è selezionata per i nodi interni. Anche dopo l'addestramento, come ciascuna caratteristica diminuisce l'impurità può essere calcolato e accettato come l'importanza di quella caratteristica.

Il miglioramento netto della classificazione sarà utilizzato come principale analisi statistica per l'Obiettivo Sperimentale 2, utilizzando la modalità di screening 'standard di cura' come gruppo di confronto. Saranno calcolati sensibilità, specificità, valori predittivi positivi e negativi e sarà analizzato il rapporto di verosimiglianza. Le statistiche C saranno utilizzate per calcolare le prestazioni diagnostiche del nuovo algoritmo validato. Il bootstrapping sarà utilizzato per generare intervalli di confidenza.

Per il disegno sperimentale obiettivo 2, il calcolo della dimensione del campione è presentato per la sensibilità. Fissando l'errore alpha a 0,05 e mirando a una potenza di 0,9 (errore 1-beta), saranno necessari ~1900 pazienti per validare il nostro software se la prevalenza della malattia è 0,01. Di conseguenza, una coorte di validazione indipendente di dimensioni appropriate sarà sottoposta a screening consecutivo.

I dati saranno riportati come media ± deviazione standard, mediana (primo e terzo quartile) o frequenza (%). Tutti i test erano a due code. Un valore p <0,05 era considerato significativo. L'analisi statistica standard sarà eseguita utilizzando il software di analisi dati STATA® 17h Release (StataCorp LP, College Station, TX).

Discussione L'obiettivo principale dello studio DI_SOUND è sviluppare e validare un classificatore digitale dei suoni cardiaci neonatali per migliorare l'efficienza e l'efficacia dello screening neonatale delle CHD. L'attuale screening clinico neonatale si basa sulla lettura della saturazione di ossigeno del braccio e della gamba insieme all'esame fisico da parte di un neonatologo al momento della valutazione postnatale pre-dimissione. L'auscultazione cardiovascolare è storicamente una componente principale dello screening cardiovascolare neonatale, ma ha limitazioni. La performance diagnostica degli attuali protocolli di screening cardiovascolare neonatale è limitata. I potenziali fattori che influenzano la sensibilità dello screening includono: a) il riconoscimento prenatale delle CHD che di solito porta all'assistenza centralizzata dei neonati con anomalie cardiovascolari che possono influenzare l'esposizione ai neonati con CHD da parte della comunità generale di residenti pediatrici e fornitori di cure pediatriche junior; b) la dimissione postnatale precoce (di solito entro 48-72 ore dopo la nascita) che può limitare i correlati acustici dei grandi shunt post-tricuspidali e delle CHD complesse nel contesto dell'elevata resistenza vascolare polmonare residua e della transizione circolatoria precoce; c) la ridotta capacità di eseguire un esame fisico nel contesto delle tecnologie mediche avanzate. Inoltre, il riconoscimento tempestivo dei neonati con CHD è particolarmente problematico nei paesi in via di sviluppo, dove l'assistenza neonatale generale è ridotta e la disponibilità di neonatologi è di solito molto limitata. Da un profilo puro di costo-efficacia, il riconoscimento neonatale e l'assistenza appropriata delle CHD critiche (di solito ductus-dipendenti) è molto favorevole perché il trattamento delle CHD porta a un sostanziale guadagno di anni di vita aggiustati per la qualità anche nei paesi in via di sviluppo con risorse sanitarie limitate.

Lo screening delle CHD ha anche una specificità limitata. Questo di solito genera un numero sostanziale di valutazioni cardiovascolari neonatali non necessarie con un utilizzo significativamente inefficace delle risorse sanitarie, ansia delle famiglie, ospedalizzazione neonatale prolungata.

Crediamo che uno strumento facilmente implementabile nelle piattaforme di assistenza sanitaria digitale disponibili in commercio possa avere un impatto positivo sostanziale nella gestione dei neonati con CHD. Migliorare la sensibilità dello screening ridurrà il numero di risultati di screening "falsi negativi" con un potenziale impatto maggiore sulla sicurezza del paziente, sulla prognosi, sull'assistenza al paziente, sulla logistica ospedaliera e questo effetto potrebbe essere ancora più pronunciato in contesti a basso reddito come i paesi in via di sviluppo o le aree remote con accesso difficile ai centri di riferimento terziari e tempi di trasporto più lunghi.33 Una migliore specificità dello screening ridurrà il numero di risultati "falsi positivi" con un effetto positivo sui costi sanitari, riducendo l'ansia familiare e il disagio neonatale. Ancora più importante, un classificatore digitale può essere facilmente implementato in una piattaforma di telemedicina basata sul web ottimizzando la scalabilità, la penetrazione e l'efficienza nel mondo reale dello screening.

Limitazione La limitazione più notevole è l'assenza di dati affidabili per calcolare la potenza per la fase di sviluppo/addestramento. Secondo, alcune CHD severe (tra le altre la trasposizione delle grandi arterie con setto ventricolare intatto) possono avere correlati acustici minimi, e quindi il nostro approccio potrebbe essere di efficienza limitata per queste lesioni. Terzo, la modalità di screening clinico integra una varietà di informazioni non acustiche, come l'aspetto generale del neonato, il pattern respiratorio, i polsi femorali, la saturazione di ossigeno. È possibile che il metodo di screening clinico possa superare lo screening digitale per specifici sottogruppi di lesioni congenite. Infine, lo sviluppo e la validazione di uno strumento diagnostico in una specifica regione del mondo possono costituire di per sé un limite che influenza la generalizzabilità mondiale.

Conclusione Lo studio DI_SOUND ha l'obiettivo generale di trasformare lo screening cardiovascolare neonatale sfruttando la tecnologia per migliorare le prestazioni diagnostiche, promuovere la penetrazione mondiale dello screening di telemonitoraggio, ridurre i costi sanitari, migliorare la sicurezza del paziente. Lo studio dimostrerà se lo sviluppo e la validazione di un classificatore digitale dei suoni cardiaci neonatali è fattibile e come questo impatterà gli esiti clinici, l'assistenza al paziente, i ricoveri ospedalieri e l'efficienza dello screening.