Цифровая диагностика сердечных шумов у педиатрических пациентов [Исследование DI-SOUND] (DI-SOUND)

Введение:

Врожденные пороки сердца (ВПС) являются наиболее распространенными врожденными дефектами у людей. Своевременная диагностика структурных аномалий сердца у новорожденных и детей связана с улучшением исходов в общей детской популяции. В рамках ВПС дуктус-зависимые ВПС представляют собой редкую группу сердечно-сосудистых мальформаций с гетерогенными анатомическими особенностями, объединенных неспособностью поддерживать либо легочное (дуктус-зависимое легочное кровообращение), либо системное (дуктус-зависимое системное кровообращение) кровообращение в момент закрытия артериального протока. Примерами таких состояний являются синдром гипоплазии левых отделов сердца (распространенность 2/10 000), тяжелая коарктация аорты (распространенность 3/10 000), атрезия легочной артерии с интактной межжелудочковой перегородкой (<1/10 000), критический неонатальный стеноз аортального клапана (распространенность ~5/10 000), критический стеноз легочного клапана (1-5/10 000) и другие более редкие сложные врожденные поражения. В этих случаях крайне важно своевременно установить правильный диагноз, чтобы обеспечить проходимость артериального протока с помощью инфузии простагландинов и направить пациента на лечение в третичные детские кардиохирургические центры.

Текущий скрининг новорожденных на ВПС в основном опирается на пульсоксиметрический скрининг (ПОС) плечевой артерии и нижних конечностей и аускультацию сердца. Диагностическая эффективность такой практики ограничена. ПОС страдает умеренной чувствительностью, особенно если проводится в первые 24 часа жизни. Аускультация сердца, вероятно, еще более ограничена, с чувствительностью в диапазоне 75-85%.

Хотя пренатальный и неонатальный скрининг ВПС был связан с увеличением выявляемости заболевания у новорожденных, значительное число пациентов не идентифицируется правильно, а отсроченная диагностика все еще присутствует в западных и, в еще большей степени, в развивающихся странах.

Цифровая обработка сердечных тонов с диагностическими целями исследовалась в недавнем прошлом у взрослых и детей старшего возраста. Мы предлагаем разработать специализированное программное обеспечение для автоматической дихотомической клинической классификации сердечных тонов (нормальные против аномальных) у новорожденных для улучшения неонатального распознавания структурных заболеваний сердца в этой популяции.

Исследование «Цифровая диагностика сердечных звуков у педиатрических пациентов» (DI_SOUND) направлено на разработку и валидацию инструмента с общей целью улучшения неонатального распознавания ВПС.

Цели исследования Цель 1: Разработать бинарный классификатор для нормальных и аномальных сердечных тонов у новорожденных Цель 2: Валидировать бинарный классификатор в последовательной, независимой когорте новорожденных Цель 3: Анализ экономической эффективности цифрового по сравнению со стандартным методом скрининга ВПС у новорожденных

Методы и дизайн исследования Это многоцентровое исследование, которое будет проводиться в четырех педиатрических кардиологических программах в Италии (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù в Риме, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I в Риме и Ospedale Monaldi в Неаполе) вместе с инженерным подразделением (Politecnico di Milano). Исследование состоит из двух последовательных фаз: фазы разработки/обучения (разработка алгоритма бинарной классификации, Цель 1) и фазы валидации (валидация алгоритма бинарной классификации и анализ экономической эффективности, Цели 2 и 3) (Графический аннотация). Дизайн исследования основан на руководстве SPIRIT 2025. Одобрение этического комитета получено каждым клиническим подразделением.

Исследуемая популяция:

Фаза разработки. Исследуемая популяция будет включать новорожденных с известным сердечно-сосудистым статусом, включая новорожденных с ВПС и без ВПС.

Фаза валидации. Исследуемая популяция будет включать новорожденных без предшествующего сердечно-сосудистого обследования и неизвестным сердечно-сосудистым статусом. Будет определена вероятность до тестирования для ВПС: новорожденные высокого риска по структурным сердечно-сосудистым аномалиям против новорожденных низкого риска (уровень риска общей популяции). Подгруппа высокого риска будет включать новорожденных с существующими данными фетального УЗИ, предполагающими сердечно-сосудистые аномалии, и тех, у кого есть клинические показания для оценки детским кардиологом (аномальный неонатальный скрининг, признаки/симптомы). Подгруппа низкого риска (приближающаяся к уровню распространенности структурных сердечно-сосудистых аномалий на уровне пациентов) будет включать последовательно набранных новорожденных, специально включенных для этой исследовательской цели и без каких-либо показаний для сердечно-сосудистого обследования.

Критерии включения

• Возраст < 30 дней
• Получено подписанное информированное согласие от родителя(ей) или представителя(ей) Критерии исключения
• Невозможность выполнить диагностическую эхокардиограмму
• Вес менее 1,5 кг

Инструмент исследования:

Сердечные тоны будут записываться с использованием стетоскопа Littmann Core (программное обеспечение Eko) (3M Company, Миннесота/США). Цифровые записи будут храниться в виде wav-файлов на специальной зашифрованной платформе для обмена данными между центрами.

Каждый новорожденный, включенный в исследование, пройдет стандартизированное и полное эхокардиографическое исследование опытными операторами, как указано в Таблице 1 и в полном протоколе исследования, представленном в качестве онлайн-дополнительного материала. Эхокардиографическая оценка будет проводиться в соответствии с существующими руководствами по неонатальной эхокардиографии.28 Исследования будут проводиться стандартизированным и воспроизводимым подходом (Таблица 1). Они будут храниться на цифровом носителе. После обезличивания исследования будут переданы в Центральную лабораторию эхокардиографических исследований для формальной оценки и утверждения.

Веб-базированная, зашифрованная электронная карта наблюдения будет создана с использованием институциональной лицензии REDCap (Университет Вандербильта) IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna.

Процедура исследования:

Набор пациентов Для фазы разработки новорожденные без ВПС будут включены в момент выписки из программы акушерства/гинекологии, а новорожденные с ВПС будут включены в момент сердечно-сосудистого обследования. Для фазы валидации последовательные новорожденные будут включены в момент выписки из отделения акушерства/гинекологии.

Графический аннотация суммирует процесс исследования. Фаза разработки После скрининга подходящих пациентов будет получено письменное информированное согласие от родителей или опекунов.

Первое эхокардиографическое исследование будет проведено в постнатальном возрасте < 30 дней. Возраст при записи и эхокардиографической оценке планируется не ранее 7 дней постнатальной жизни, чтобы позволить завершение правильной кардио-циркуляторной перестройки у здоровых новорожденных (т.е. закрытие артериального протока, ремоделирование легочных сосудов, физиологический шунт через овальное окно). Эхокардиограмма будет связана с анонимным идентификатором, который будет использоваться для связи исследования с пациентом без нарушения конфиденциальности пациента. Исследование будет храниться в цифровом виде и передано в Центральную лабораторию эхокардиографических исследований для формальной проверки. Неонатальный сердечно-сосудистый статус будет соответствующим образом маркирован как наличие или отсутствие сердечно-сосудистых аномалий.

Сердечные тоны будут записаны в цифровом виде с использованием устройства записи стетоскопа Littmann Core (программное обеспечение Eko) (3M Company, Миннесота/США). Записи сердечных тонов будут записаны и сохранены в формате wav и зашифрованно переданы в Исследовательское подразделение биоинженерии для дальнейшей обработки. Неонатальный сердечно-сосудистый статус будет раскрыт Исследовательскому подразделению биоинженерии, чтобы позволить правильное обучение классификатора.

Детали метода записи следующие:

1. Устройство записи: стетоскоп Littmann Core (программное обеспечение Eko) (3M Company, Миннесота/США)
2. Позиция аускультации: середина прекордиальной области. Применяется легкое давление на грудную клетку, спонтанное дыхание, пациенты сохраняются как можно более спокойными с использованием материнского ухода без какой-либо седации
3. Средняя продолжительность записи: 15 секунд Фонокардиографические сигналы будут храниться в виде wav-файлов в зашифрованной облачной системе для передачи на дальнейший анализ (Графический аннотация). Записи пройдут предварительную обработку для удаления фонового шума и будут сегментированы для генерации звуковых образцов однородной подходящей настройки продолжительности. На последнем этапе предобработки отфильтрованные записи будут нормализованы для предотвращения неоднородности в извлеченных признаках. Анализ данных будет затем реализован на основе ручного извлечения признаков. Основная цель извлечения признаков — идентифицировать небольшое количество репрезентативных признаков, т.е., характерных свойств звукового образца, которые заменяют высокоразмерные исходные сигналы, сохраняя при этом их информационное содержание относительно исследуемого явления. Релевантные признаки затем подаются в алгоритм классификации для различения здоровых и аномальных субъектов. Множество различных техник обычно используется для извлечения признаков в звуковых сигналах и может быть условно сгруппировано в методы частотной области (например, быстрое преобразование Фурье (БПФ), дискретное косинусное преобразование (ДКП), кратковременное преобразование Фурье (КПФ)), методы время-частотной области (например, линейные частотно-полосные кепстральные коэффициенты (ЛЧПКК), мел-частотные кепстральные коэффициенты (МЧКК) и линейное предсказательное кодирование (ЛПК)), и методы временной области (например, обнаружение пересечений нуля и поиск пиков). Каждая из этих техник предоставляет дескрипторы потенциально релевантных свойств звукового образца, которые могут использоваться в качестве признаков или дополнительно обрабатываться для извлечения характеристик сигнала более высокого уровня (таких как изменчивость систолы и диастолы). Чтобы максимизировать устойчивость наших результатов к менее чем идеальным условиям записи, мы будем обучать классификаторы, используя признаки из всех упомянутых выше областей, и проведем процедуру отбора признаков для выбора тех признаков, которые наиболее коррелируют с интересующим исходом. Мы рассмотрим в качестве возможных классификаторов логистическую регрессию, AdaBoost, XGBoost, случайный лес, машины опорных векторов и скрытые марковские модели. Нейронные сети могут быть реализованы, если это уместно и осуществимо. Следуя стандартной лучшей практике, набор данных будет разделен на обучающий набор, валидационный набор и тестовый набор данных. Для оценки производительности классификаторов будет использоваться K-кратная перекрестная проверка с разным количеством фолдов: 10-кратная, 5-кратная и перекрестная проверка с исключением по одному (LOOCV). В LOOCV количество фолдов равно количеству записей. Важность Джини для классификаторов случайного леса будет использоваться как инструмент для валидации параметров с наименьшим прогностическим вкладом. После обучения подходящего классификатора будет проведен анализ после обучения для определения наиболее релевантных признаков. Цель этого анализа — исследовать, в какой степени каждый признак способствует выбору одного класса по отношению к другому. Будут применены техники оценки релевантности признаков на основе значений SHAP или анализа перестановок, также с целью предоставления правильного объяснения решения модели (Графический аннотация).

Фаза валидации Клиническая валидация программного обеспечения (Цель 2) После скрининга подходящих пациентов будет получено письменное информированное согласие от родителей или опекунов.

Клинический скрининг будет проводиться в соответствии с требованиями итальянского законодательства. Будут записаны предуктальная (правая рука) сатурация кислорода и постдуктальная (нога) сатурация кислорода. Физикальное обследование будет включать обнаружение пульса бедренной артерии и аускультацию сердца.

Пороговые критерии результатов клинического скрининга суммированы в Таблице 2. Для этой фазы мы будем набирать пациентов, используя блочную стратификацию для высокого риска ВПС против низкого (стандартного) риска ВПС для каждого новорожденного.

Записи сердца будут получены (длительностью 30 секунд) перед комплексной эхокардиографией обученным исследователем. Возраст при записи и эхокардиографической оценке планируется не ранее 7 дней постнатальной жизни, чтобы позволить завершение правильной кардио-циркуляторной перестройки у здоровых новорожденных (т.е. закрытие артериального протока, ремоделирование легочных сосудов, физиологический шунт через овальное окно).

Эхокардиография будет проводиться в соответствии с текущими руководствами экспертом по детской сердечно-сосудистой визуализации, ослепленным к клиническим и цифровым результатам скрининга. Предварительная меж- и внутринаблюдательная вариабельность между специальными экспертами по сердечно-сосудистой визуализации среди центров будет выполнена на небольшом подмножестве пациентов.

Соответствующие обезличенные демографические данные, сердечно-сосудистый статус и соответствующие исследовательские переменные будут храниться в зашифрованном, веб-базированном, ориентированном на исследования онлайн-программном обеспечении.

Обезличенные цифровые эхокардиографические клипы будут переданы в Центральную лабораторию эхокардиографических исследований, которая выполнит окончательное, формальное чтение исследований, дихотомизируя популяцию пациентов на нормальные и аномальные исследования. Любой потенциальный конфликт интерпретации будет решаться консенсусом и среди всех кардио-визуализаторов подразделений.

Схема соответствия/несоответствия между сравнениями, ориентированными на пациента, между цифровыми и клиническими результатами скрининга будет выполнена с использованием эхокардиографии в качестве основного метода определения исхода (Рисунок 1).

Валидация экономической эффективности (Цель 3) Цель 3 исследует потенциал для прямого воздействия на здравоохранение и сдерживание расходов цифрового скрининга по сравнению с текущей практикой. Для этой исследовательской цели целевая популяция будет состоять только из новорожденных с низким риском ВПС без каких-либо показаний для сердечно-сосудистого обследования, чтобы приблизить неотобранную распространенность сердечно-сосудистых аномалий в общей популяции.

Количество предотвращенных ненужных обследований с использованием цифрового скрининга и количество пропущенных потенциально необходимых обследований с использованием цифрового скрининга будут смоделированы как интересующий исход. Национальное возмещение по группам заболеваний будет использовано для моделирования предельной экономической эффективности неонатального цифрового скрининга с использованием стандартного метода скрининга в качестве сравнения.

Статистические соображения:

Методы сбора данных Данные на уровне пациента (демография, акушерский анамнез, семейный анамнез) будут собираться во время цифровой записи сердечных записей и храниться (как указано ранее) в обычной, веб-базированной, должным образом зашифрованной базе данных с цифровым обезличиванием, специальным исследовательским персоналом. Цифровая запись сердечных записей будет получена, как указано ранее. Эхокардиография будет выполняться специальными опытными детскими кардио-визуализаторами. Предварительная меж- и внутринаблюдательная вариабельность для эхокардиографической оценки будет проведена на 1% от общей популяции (когорта тестирования вариабельности).

Статистический план Сравнения между группами для клинических и исходных переменных будут выполнены с использованием t-критерия для независимых выборок, критерия суммы рангов Вилкоксона, анализа хи-квадрат или точного критерия Фишера с использованием соответствующих знаменателей, специфичных для переменных.

Для экспериментального дизайна цели 1, на данном этапе доступны ограниченные данные для построения надежного расчета мощности, но мы ожидаем включить 600 пациентов с соотношением больных:здоровых новорожденных 2:1 в этой экспериментальной фазе.

Конкретные потенциальные классификаторы будут изучены в спектральных признаках, кепстральных признаках и признаках временной области. Будут использованы логистическая регрессия, алгоритмы бустинга (AdaBoost, XGBoost, случайный лес). Набор данных будет разделен на обучающий набор, валидационный набор и тестовый набор данных. Производительность классификаторов будет оцениваться с использованием K-кратной перекрестной проверки с разным количеством фолдов. Будут протестированы разные уровни фолдинга: 10-кратный, 5-кратный и перекрестная проверка с исключением по одному (LOOCV), стремясь к чувствительности >95% и специфичности >90%. Важность Джини для классификаторов случайного леса будет использоваться как инструмент для валидации параметров с наименьшим прогностическим вкладом.

Важность Джини может быть определена как вероятность ошибочной классификации случайно выбранной записи, если бы она была случайно помечена в распределении классов. Во время обучения деревьев решений случайного леса каждое дерево представляет собой набор внутренних узлов и листьев. Во внутреннем узле выбранный признак используется для принятия решения о разделении набора данных на два отдельных разделения. Выбор признака осуществляется с помощью критерия примеси Джини. Признак, который приносит наибольшее снижение примеси Джини, выбирается для внутренних узлов. Даже после обучения можно рассчитать, насколько каждый признак уменьшает примесь, и принять это как важность этого признака.

Чистое улучшение классификации будет использоваться в качестве основного статистического анализа для экспериментальной цели 2, используя «стандартный метод» скрининга в качестве группы сравнения. Будут рассчитаны чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностические ценности, и будет проанализировано отношение правдоподобия. C-статистика будет использоваться для вычисления диагностической производительности вновь валидированного алгоритма. Бустреппинг будет использоваться для генерации доверительных интервалов.

Для экспериментального дизайна цели 2 представлен расчет размера выборки для чувствительности. Фиксируя альфа-ошибку на уровне 0,05 и стремясь к мощности 0,9 (1-бета-ошибка), потребуется ~1900 пациентов для валидации нашего программного обеспечения, если распространенность заболевания составляет 0,01. Соответственно, независимая валидационная когорта соответствующего размера будет последовательно проскринирована.

Данные будут представлены как среднее ± стандартное отклонение, медиана (первый и третий квартили) или частота (%). Все тесты были двусторонними. Значение p <0,05 считалось значимым. Стандартный статистический анализ будет выполнен с использованием программного обеспечения для анализа данных STATA® 17h Release (StataCorp LP, College Station, TX).

Обсуждение Основная цель исследования DI_SOUND — разработать и валидировать цифровой классификатор сердечных тонов новорожденных для повышения эффективности и действенности неонатального скрининга ВПС. Текущий клинический неонатальный скрининг опирается на показания сатурации кислорода на руке и ноге вместе с физикальным обследованием неонатолога во время предвыпискной постнатальной оценки. Аускультация сердечно-сосудистой системы исторически является основным компонентом неонатального сердечно-сосудистого скрининга, но у нее есть ограничения. Диагностическая эффективность текущих протоколов неонатального сердечно-сосудистого скрининга ограничена. Потенциальные факторы, влияющие на чувствительность скрининга, включают: а) пренатальное распознавание ВПС, которое обычно приводит к централизованному уходу за новорожденными с сердечно-сосудистыми аномалиями, что может повлиять на воздействие на новорожденных с ВПС со стороны общего сообщества педиатрических ординаторов и младших педиатрических медицинских работников; б) ранняя постнатальная выписка (обычно в течение 48-72 часов после рождения), которая может ограничить акустические корреляты больших посттрикуспидальных шунтов и сложных ВПС в условиях остаточного высокого легочного сосудистого сопротивления и ранней циркуляторной перестройки; в) сниженная способность проводить физикальное обследование в условиях современных медицинских технологий. Более того, своевременное распознавание новорожденных с ВПС особенно проблематично в развивающихся странах, где общий неонатальный уход сокращен, а доступность неонатологов обычно очень ограничена. С чисто экономически эффективного профиля, неонатальное распознавание и надлежащий уход за критическими (обычно дуктус-зависимыми) ВПС очень благоприятны, потому что лечение ВПС приводит к существенному увеличению качественно-скорректированных лет жизни даже в развивающихся странах с ограниченными ресурсами здравоохранения.

Скрининг ВПС также имеет ограниченную специфичность. Это обычно генерирует значительное количество ненужных неонатальных сердечно-сосудистых оценок с существенным неэффективным использованием ресурсов здравоохранения, тревогой семей, пролонгированной неонатальной госпитализацией.

Мы считаем, что инструмент, легко внедряемый в коммерчески доступные цифровые платформы здравоохранения, может иметь существенное положительное влияние на ведение новорожденных с ВПС. Улучшение чувствительности скрининга сократит количество «ложноотрицательных» результатов скрининга с потенциальным значительным влиянием на безопасность пациентов, прогноз, уход за пациентами, логистику больницы, и этот эффект может быть еще более выраженным в условиях низкого дохода, таких как развивающиеся страны или удаленные районы с затрудненным доступом к третичным реферальным центрам и более длительным временем транспортировки.33 Лучшая специфичность скрининга сократит количество «ложноположительных» результатов с положительным эффектом на затраты здравоохранения, снизит тревогу семей и дискомфорт новорожденных. Что еще более важно, цифровой классификатор может быть легко внедрен в телемедицинскую веб-базированную платформу, оптимизируя масштабируемость, проникновение и реальную эффективность скрининга.

Ограничение Наиболее заметным ограничением является отсутствие надежных данных для расчета мощности для фазы разработки/обучения. Во-вторых, некоторые тяжелые ВПС (среди прочих транспозиция магистральных артерий с интактной межжелудочковой перегородкой) могут иметь минимальные акустические корреляты, и, следовательно, наш подход может иметь ограниченную эффективность для этих поражений. В-третьих, клинический метод скрининга интегрирует множество неакустической информации, такой как общий вид новорожденного, характер дыхания, пульс на бедренных артериях, сатурация кислорода. Возможно, что клинический метод скрининга может превзойти цифровой скрининг для определенных подгрупп врожденных поражений. Наконец, разработка и валидация диагностического инструмента в конкретном регионе мира может сама по себе составлять ограничение, влияющее на общую применимость во всем мире.

Заключение Исследование DI_SOUND имеет общую цель преобразовать сердечно-сосудистый скрининг новорожденных, используя технологии для улучшения диагностической производительности, продвижения всемирного проникновения телемониторингового скрининга, снижения затрат на здравоохранение, улучшения безопасности пациентов. Исследование докажет, является ли разработка и валидация цифрового классификатора неонатальных сердечных тонов осуществимой и как это повлияет на клинические исходы, уход за пациентами, госпитализации и эффективность скрининга.