Diagnóstico Digital de SOnido Cardiaco em Pacientes Pediátricos [Estudo DI-SOUND] (DI-SOUND)

Introdução:

As cardiopatias congénitas (CC) são os defeitos congénitos mais comuns em humanos. O diagnóstico atempado de anomalias estruturais cardíacas em recém-nascidos e crianças está associado a melhores resultados na população pediátrica em geral. Dentro das CC, as CC dependentes do canal arterial constituem um grupo raro de malformações cardiovasculares com características anatómicas heterogéneas, partilhando a incapacidade de sustentar a circulação pulmonar (circulação pulmonar dependente do canal arterial) ou a circulação sistémica (circulação sistémica dependente do canal arterial) no momento do encerramento do canal arterial. Exemplos destas condições são a síndrome do coração esquerdo hipoplásico (prevalência de 2/10.000), coarctação grave da aorta (prevalência de 3/10.000), atresia pulmonar com septo ventricular intacto (<1/10.000), estenose crítica da válvula aórtica neonatal (prevalência ~5/10.000), estenose crítica da válvula pulmonar (1-5/10.000) e outras lesões congénitas complexas mais raras. Nestes casos, é imperativo estabelecer atempadamente o diagnóstico correto para garantir a permeabilidade do canal arterial através da infusão de prostaglandinas e encaminhar o doente para cuidados em centros cardiovasculares pediátricos terciários.

O rastreio neonatal atual para CC baseia-se predominantemente na oximetria de pulso (OP) do braço e dos membros inferiores e na auscultação cardíaca. O desempenho diagnóstico desta prática é limitado. A OP é prejudicada por uma sensibilidade moderada, especialmente se realizada nas primeiras 24 horas de vida. A auscultação cardíaca é provavelmente ainda mais limitada, com uma sensibilidade entre 75-85%.

Apesar de o rastreio pré-natal e neonatal de CC ter sido associado a um aumento do reconhecimento da doença em recém-nascidos, um número significativo de doentes não é corretamente identificado e o diagnóstico tardio ainda está presente em países ocidentais e ainda mais em países em desenvolvimento.

A elaboração digital dos sons cardíacos com fins diagnósticos tem sido explorada recentemente em adultos e crianças mais velhas. Propomos desenvolver um software dedicado para a classificação clínica dicotómica automática dos sons cardíacos (normal versus anormal) em recém-nascidos, para melhorar o reconhecimento neonatal de cardiopatia estrutural nesta população.

O estudo Digital dIagnosis of cardiac SOUND in pediatric patients (DI_SOUND) tem como objetivo desenvolver e validar uma ferramenta com o objetivo geral de melhorar o reconhecimento neonatal de CC.

Objetivos do Estudo Objetivo 1: Desenvolver um classificador binário para sons cardíacos normais versus anormais em recém-nascidos Objetivo 2: Validar o classificador binário numa coorte consecutiva e independente de recém-nascidos Objetivo 3: Análise de custo-eficácia da modalidade de rastreio digital versus padrão para CC em recém-nascidos

Métodos e desenho do estudo Este é um estudo multicêntrico e será realizado em quatro programas de cardiologia pediátrica em Itália (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù em Roma, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I em Roma e Ospedale Monaldi em Nápoles) juntamente com uma unidade de Engenharia (Politecnico di Milano). O estudo é composto por duas fases sequenciais: uma fase de derivação/treino (desenvolvimento do algoritmo de classificação binária, Objetivo 1) e uma fase de validação (validação do algoritmo de classificação binária e análise de custo-eficácia, Objetivos 2 e 3) (Resumo Gráfico). O desenho do estudo baseia-se nas Diretrizes SPIRIT 2025. A aprovação do IRB foi obtida por cada unidade clínica.

População do estudo:

Fase de derivação. A população do estudo incluirá neonatos com estado cardiovascular conhecido, incluindo recém-nascidos com e sem CC.

Fase de validação. A população do estudo incluirá recém-nascidos sem exame cardiovascular prévio e com estado cardiovascular desconhecido. A probabilidade pré-teste para CC será definida: recém-nascido de alto risco para anomalias cardiovasculares estruturais versus neonatos de baixo risco (nível de risco da população geral). O subgrupo de alto risco incluirá recém-nascidos com ecografia fetal existente que sugira anomalias cardiovasculares e aqueles com indicação clínica para avaliação de cardiologia pediátrica (rastreio neonatal anormal, sinais/sintomas). O subgrupo de baixo risco (aproximando-se da prevalência ao nível do doente para anomalias cardiovasculares estruturais) incluirá neonatos consecutivos especificamente recrutados para este objetivo de investigação e sem qualquer indicação para exame cardiovascular.

Critérios de inclusão

• Idade < 30 dias
• Consentimento informado assinado obtido do(s) progenitor(es) ou representante(s) Critérios de exclusão
• Incapacidade de adquirir um ecocardiograma diagnóstico
• Peso inferior a 1,5Kg

Ferramenta do estudo:

Os sons cardíacos serão registados utilizando o Estetoscópio Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/EUA). As gravações digitais serão armazenadas como ficheiros wav numa plataforma encriptada dedicada para partilha de dados entre centros.

Cada recém-nascido incluído no estudo será submetido a um ecocardiograma padronizado e completo por operadores experientes, conforme relatado na Tabela 1 e no Protocolo de Estudo completo submetido como Material Suplementar Online. A avaliação ecocardiográfica será realizada de acordo com as diretrizes existentes para ecocardiografia neonatal.28 Os exames serão realizados com uma abordagem padronizada e reproduzível (Tabela 1). Serão armazenados num suporte digital. Após anonimização, os exames serão transferidos para o Laboratório Central de Imagem do Estudo Ecocardiográfico para avaliação formal e adjudicação.

Será criado um Formulário de Relato de Caso baseado na web e encriptado, utilizando a licença institucional REDCap (Vanderbilt University) do IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna.

Procedimento do estudo:

Recrutamento de doentes Para a fase de derivação, os recém-nascidos sem CC serão recrutados no momento da alta do programa de Obstetrícia/Ginecologia e os recém-nascidos com CC serão recrutados no momento do exame cardiovascular. Para a fase de validação, recém-nascidos consecutivos serão recrutados no momento da alta da unidade de Obstetrícia/Ginecologia.

O resumo gráfico sumariza o pipeline do estudo. Fase de derivação Após triagem de doentes elegíveis, será obtido consentimento informado escrito dos progenitores ou cuidadores.

A primeira avaliação ecocardiográfica terá lugar numa idade pós-natal < 30 dias. A idade no registo e a avaliação ecocardiográfica serão planeadas não antes dos 7 dias de vida pós-natal para permitir a conclusão da transição cardio-circulatória adequada nos recém-nascidos saudáveis (ou seja, encerramento do canal arterial, remodelação vascular pulmonar, shunt fisiológico do forame oval). O ecocardiograma será associado a um identificador anónimo que será utilizado para ligar o exame ao doente sem violar a privacidade do doente. O exame será armazenado digitalmente e transferido para o Laboratório Central do Estudo Ecocardiográfico para revisão formal. O estado cardiovascular neonatal será apropriadamente etiquetado como tendo ou não anomalias cardiovasculares.

Os sons cardíacos serão registados digitalmente utilizando como dispositivo de aquisição o Estetoscópio Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/EUA). Os traçados dos sons cardíacos serão registados e armazenados em formato wav e transferidos encriptados para a Unidade de Investigação Bioengenharia para elaboração posterior. O estado cardiovascular neonatal será desvendado à Unidade de Investigação Bioengenharia para permitir o manuseamento adequado do treino do classificador.

Os detalhes do método de aquisição são os seguintes:

1. Dispositivo de aquisição: Estetoscópio Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/EUA)
2. Posição da auscultação: precórdio médio. É aplicada pressão suave no peito, respiração espontânea, os doentes são mantidos o mais calmos possível utilizando maternagem sem qualquer sedação
3. Duração média da gravação: 15 segundos Os sinais fonocardiográficos serão armazenados como ficheiros wav num sistema em nuvem encriptado para serem transferidos para análise posterior (Resumo gráfico). Os traçados serão submetidos a processamento preliminar para remover ruído de fundo e serão segmentados para gerar amostras de som de duração sintonizada homogénea adequada. Como último passo do pré-processamento, os registos filtrados serão normalizados para prevenir inhomogeneidade nas características extraídas. A análise de dados será então implementada com base na extração de características artesanais. O objetivo principal da extração de características é identificar um pequeno número de características representativas, ou seja, propriedades características de uma amostra de som, que substituam os sinais brutos de alta dimensão, preservando ainda o seu conteúdo informativo relativamente ao fenómeno em investigação. As características relevantes são então alimentadas ao algoritmo de classificação para discriminar entre sujeitos saudáveis e anormais. Múltiplas técnicas diferentes são tipicamente utilizadas para extração de características em sinais sonoros e podem ser vagamente agrupadas em técnicas de domínio de frequência (por exemplo, Transformada Rápida de Fourier (FFT), Transformada Discreta de Cosseno (DCT), Transformada de Fourier de Tempo Curto (STFT)), técnicas de domínio tempo-frequência (por exemplo, Linear Frequency Band Cepstral (LFBC), Coeficientes Cepstrais de Frequência Mel (MFCC) e codificação preditiva linear (LPC)), e técnicas de domínio temporal (por exemplo, deteção de passagem por zero e deteção de picos). Cada uma destas técnicas fornece descritores de propriedades potencialmente relevantes da amostra de som, que podem ser utilizados como características ou processados posteriormente para extrair características de nível superior do sinal (como variabilidade da sístole e diástole). Para maximizar a robustez dos nossos resultados a condições de aquisição menos que ideais, treinaremos os classificadores utilizando características de todos os domínios mencionados acima e realizaremos um procedimento de seleção de características para selecionar aquelas características que estão mais correlacionadas com o resultado de interesse. Consideraremos como possíveis classificadores Regressão Logística, AdaBoost, XGBoost, Random Forest, Máquinas de Vetores de Suporte e Modelos Ocultos de Markov. Redes neuronais podem ser implementadas se apropriado e viável. Seguindo as melhores práticas padrão, o conjunto de dados será dividido em conjunto de treino, conjunto de validação e conjunto de dados de teste. Para avaliar o desempenho dos classificadores, será utilizada validação cruzada K-Fold com diferentes números de folds: 10-fold, 5-fold e Validação Cruzada Leave-One-Out (LOOCV). Na LOOCV, o número de folds é igual ao número de registos. A importância de Gini para classificadores Random Forest será utilizada como uma ferramenta para validar parâmetros com menor contribuição preditiva. Uma vez treinado um classificador adequado, será realizada uma análise pós-treino para determinar as características mais relevantes. O propósito desta análise é investigar até que ponto cada característica está a contribuir para a seleção de uma classe em relação à outra. Técnicas para estimativa de relevância de características baseadas em valores SHAP, ou análise de permutação, serão aplicadas também com o objetivo de fornecer uma explicação adequada à decisão do modelo (Resumo Gráfico).

Fase de validação Validação do software clínico (Objetivo 2) Após triagem de doentes elegíveis, será obtido consentimento informado escrito dos progenitores ou cuidadores.

O rastreio clínico será realizado conforme exigido pela lei italiana. A saturação de oxigénio pré-ductal (braço direito) e pós-ductal (perna) será registada. O exame físico incluirá deteção do pulso arterial femoral e auscultação cardíaca.

Os critérios de limiar de saída do rastreio clínico estão sumarizados na Tabela 2. Para esta fase, recrutaremos doentes utilizando uma estratificação em blocos para estado de alto risco de CC versus baixo risco (padrão) de CC para cada recém-nascido.

Os registos cardíacos serão adquiridos (duração de 30 segundos) antes do ecocardiograma abrangente por um investigador de investigação treinado. A idade no registo e a avaliação ecocardiográfica serão planeadas não antes dos 7 dias de vida pós-natal para permitir a conclusão da transição cardio-circulatória adequada nos recém-nascidos saudáveis (ou seja, encerramento do canal arterial, remodelação vascular pulmonar, shunt fisiológico do forame oval).

A ecocardiografia será realizada de acordo com as diretrizes atuais por um especialista em imagem cardiovascular pediátrica experiente, cego aos resultados do rastreio clínico e digital. A variabilidade inter e intra-observador preliminar entre especialistas dedicados em imagem cardiovascular entre centros será realizada num pequeno subconjunto de doentes.

Dados demográficos anonimizados pertinentes, estado cardiovascular e variáveis de investigação pertinentes serão armazenados num software online baseado na web, encriptado e focado em investigação.

Clipes ecocardiográficos anonimizados digitalmente serão transferidos para o Laboratório Central do Estudo Ecocardiográfico, que realizará a leitura final e formal dos exames, dicotomizando a população de doentes em exame normal e anormal. Qualquer potencial conflito de interpretação será resolvido por consenso e entre todos os especialistas em imagem cardíaca das Unidades.

O padrão de concordância/discordância entre comparações centradas no doente entre os resultados do rastreio digital e clínico será realizado utilizando a ecocardiografia como modalidade primária de determinação do resultado (Figura 1).

Validação de custo-eficácia (Objetivo 3) O Objetivo 3 explorará potenciais para efeito direto nos cuidados de saúde e contenção de despesas do rastreio digital em comparação com a prática atual. Para este objetivo de investigação, a população-alvo será composta apenas por recém-nascidos de baixo risco de CC sem qualquer indicação para exame cardiovascular, para aproximar a prevalência de anomalias cardiovasculares não selecionadas na população geral.

O número de exames desnecessários prevenidos utilizando o rastreio digital e o número de exames potencialmente necessários perdidos utilizando o rastreio digital serão modelados como resultado de interesse. O reembolso nacional por grupo relacionado com a doença será utilizado para modelar a custo-eficácia marginal do rastreio digital neonatal utilizando a modalidade de rastreio padrão como comparação.

Considerações estatísticas:

Métodos de recolha de dados Dados ao nível do doente (dados demográficos, história obstétrica, história familiar) serão recolhidos no momento da aquisição digital dos registos cardíacos e armazenados (conforme indicado anteriormente) numa base de dados personalizada, baseada na web, devidamente encriptada com anonimização digital, por pessoal de investigação dedicado. A aquisição digital dos registos cardíacos será adquirida conforme especificado anteriormente. A ecocardiografia será realizada por especialistas dedicados e experientes em imagem cardiovascular pediátrica. Uma variabilidade inter e intra-observador preliminar para a avaliação ecocardiográfica será executada em 1% da população total (coorte de teste de variabilidade).

Plano estatístico Comparações entre grupos para variáveis clínicas e de resultado serão realizadas utilizando teste t de amostras independentes, teste de soma de postos de Wilcoxon, análise qui-quadrado ou teste exato de Fisher, utilizando denominadores específicos da variável apropriados.

Para o desenho experimental objetivo 1, existem dados limitados disponíveis para construir um cálculo de poder fiável nesta fase, mas esperamos recrutar 600 doentes com uma proporção de recém-nascidos doentes:saudáveis de 2:1 nesta fase experimental.

Potenciais classificadores específicos serão estudados nas características espectrais, características cepstrais e características de domínio temporal. Serão utilizados regressão logística, algoritmos de boosting (AdaBoost, XGBoost, Random Forest). O conjunto de dados será dividido em conjunto de treino, conjunto de validação e conjunto de dados de teste. O desempenho dos classificadores será avaliado utilizando validação cruzada K-Fold com diferentes números de folds. Diferentes níveis de folding serão testados: 10-fold, 5-fold e Validação Cruzada Leave-One-Out (LOOCV), visando >95% de sensibilidade e >90% de especificidade. A importância de Gini para classificadores Random Forest será utilizada como uma ferramenta para validar parâmetros com menor contribuição preditiva.

A importância de Gini pode ser definida como a probabilidade de fazer uma classificação falsa de um registo escolhido aleatoriamente se fosse aleatoriamente etiquetado na distribuição de classes. Durante o treino das árvores de decisão da random forest, cada árvore é um conjunto de nós internos e folhas. No nó interno, a característica selecionada é utilizada para tomar a decisão de dividir o conjunto de dados em duas divisões separadas. A seleção da característica é feita com o critério de impureza de Gini. A característica que traz a maior diminuição da impureza de Gini é selecionada para os nós internos. Mesmo após o treino, como cada característica diminui a impureza pode ser calculado e aceite como a importância dessa característica.

A melhoria líquida da classificação será utilizada como a principal análise estatística para o Objetivo Experimental 2, utilizando a modalidade de rastreio 'padrão de cuidados' como grupo de comparação. A sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos serão calculados, e a razão de verosimilhança será analisada. As estatísticas C serão utilizadas para calcular o desempenho diagnóstico do algoritmo recentemente validado. O bootstrapping será utilizado para gerar intervalos de confiança.

Para o desenho experimental objetivo 2, o cálculo do tamanho da amostra está a ser apresentado para sensibilidade. Fixando o erro alfa em 0,05 e visando um poder de 0,9 (erro 1-beta), ~1900 doentes serão necessários para validar o nosso software se a prevalência da doença for 0,01. Consequentemente, uma coorte de validação independente de tamanho apropriado será consecutivamente rastreada.

Os dados serão relatados como média ± desvio padrão, mediana (primeiro e terceiro quartil) ou frequência (%). Todos os testes foram bicaudais. Um valor de p <0,05 foi considerado significativo. A análise estatística padrão será realizada utilizando o software de análise de dados STATA® 17h Release (StataCorp LP, College Station, TX).

Discussão O principal objetivo do estudo DI_SOUND é desenvolver e validar um classificador digital dos sons cardíacos de recém-nascidos para melhorar a eficiência e eficácia do rastreio neonatal de CC. O rastreio clínico neonatal atual baseia-se na leitura da saturação de oxigénio do braço e da perna, juntamente com o exame físico por um neonatologista no momento da avaliação pós-natal pré-alta. A auscultação cardiovascular é historicamente um componente maior do rastreio cardiovascular neonatal, mas tem limitações. O desempenho diagnóstico dos protocolos atuais de rastreio cardiovascular neonatal é limitado. Fatores potenciais que afetam a sensibilidade do rastreio incluem: a) reconhecimento pré-natal de CC que geralmente leva a cuidados centrais de neonatos com anomalias cardiovasculares que podem afetar a exposição a recém-nascidos com CC pela comunidade geral de residentes de pediatria e prestadores de cuidados pediátricos juniores; b) alta pós-natal precoce (geralmente dentro de 48-72 horas após o nascimento) que pode limitar os correlatos acústicos de shunt pós-tricúspide grande e CC complexa no contexto de resistência vascular pulmonar residual elevada e transição circulatória precoce; c) capacidade reduzida de realizar um exame físico no contexto de tecnologias médicas avançadas. Além disso, o reconhecimento atempado de recém-nascidos com CC é particularmente problemático em países em desenvolvimento, onde os cuidados neonatais gerais são reduzidos e a disponibilidade de neonatologistas é geralmente muito limitada. De um perfil puro de custo-eficácia, o reconhecimento neonatal e os cuidados apropriados de CC críticas (geralmente dependentes do canal arterial) são muito favoráveis porque o tratamento de CC leva a um ganho substancial de anos de vida ajustados pela qualidade, mesmo em países em desenvolvimento com recursos de saúde limitados.

O rastreio de CC tem também especificidade limitada. Isto geralmente gera um número substancial de avaliações cardiovasculares neonatais desnecessárias com utilização ineficaz de recursos de saúde significativa, ansiedade das famílias, hospitalização neonatal prolongada.

Acreditamos que uma ferramenta facilmente implementável em plataformas digitais de saúde comercialmente disponíveis pode ter um impacto positivo substancial na gestão de recém-nascidos com CC. Melhorar a sensibilidade do rastreio reduzirá o número de resultados de rastreio "falsos negativos" com um impacto potencial maior na segurança do doente, prognóstico, cuidados ao doente, logística hospitalar e este efeito pode ser ainda mais pronunciado em ambientes de baixo rendimento, como países em desenvolvimento ou áreas remotas com acesso desafiante a centros de referência terciários e tempo de transporte mais longo.33 Uma melhor especificidade do rastreio reduzirá o número de resultados "falsos positivos" com efeito positivo nos custos de saúde, reduzirá a ansiedade familiar e o desconforto do recém-nascido. Mais importante, um classificador digital pode ser facilmente implementado numa plataforma baseada na web de telemedicina, otimizando a escalabilidade, penetração e eficiência do mundo real do rastreio.

Limitação A limitação mais notável é a ausência de dados fiáveis para calcular o poder para a fase de desenvolvimento/treino. Segundo, algumas CC graves (entre outras, transposição das grandes artérias com septo ventricular intacto) podem ter correlatos acústicos mínimos e, portanto, a nossa abordagem pode ser de eficiência limitada para estas lesões. Terceiro, a modalidade de rastreio clínico integra uma variedade de informação não acústica, como aparência geral do recém-nascido, padrão respiratório, pulsos femorais, saturação de oxigénio. É possível que o método de rastreio clínico possa superar o rastreio digital para subconjuntos específicos de lesões congénitas. Por último, o desenvolvimento e validação de uma ferramenta diagnóstica numa região específica do mundo pode constituir por si só um limite afetando a generalizabilidade mundial.

Conclusão O estudo DI_SOUND tem o objetivo geral de transformar o rastreio cardiovascular neonatal, aproveitando a tecnologia para melhorar o desempenho diagnóstico, promover a penetração mundial do rastreio por telemonitorização, reduzir os custos de saúde, melhorando a segurança do doente. O estudo provará se o desenvolvimento e validação de um classificador digital dos sons cardíacos neonatais é viável e como isto impactará os resultados clínicos, cuidados ao doente, admissões hospitalares e eficiência do rastreio.