Diagnostic numérique des sons cardiaques chez les patients pédiatriques [Étude DI-SOUND] (DI-SOUND)

Introduction :

Les cardiopathies congénitales (CC) sont les malformations congénitales les plus fréquentes chez l'homme. Un diagnostic précoce des anomalies structurelles cardiaques chez les nouveau-nés et les enfants est associé à une amélioration des résultats dans la population pédiatrique générale. Parmi les CC, les CC dépendantes du canal artériel constituent un groupe rare de malformations cardiovasculaires aux caractéristiques anatomiques hétérogènes, partageant l'incapacité à maintenir la circulation pulmonaire (circulation pulmonaire dépendante du canal) ou systémique (circulation systémique dépendante du canal) au moment de la fermeture du canal. Des exemples de telles conditions sont le syndrome du cœur gauche hypoplasique (prévalence de 2/10 000), la coarctation aortique sévère (prévalence de 3/10 000), l'atrésie pulmonaire avec septum ventriculaire intact (<1/10 000), la sténose valvulaire aortique néonatale critique (prévalence ~5/10 000), la sténose valvulaire pulmonaire critique (1-5/10 000) et d'autres lésions congénitales plus complexes et rares. Dans ces cas, il est impératif d'établir rapidement le diagnostic correct pour assurer la perméabilité du canal par perfusion de prostaglandines et orienter le patient vers des centres cardiovasculaires pédiatriques tertiaires.

Le dépistage néonatal actuel des CC repose principalement sur l'oxymétrie de pouls brachiale et des membres inférieurs (POS) et l'auscultation cardiaque. La performance diagnostique de cette pratique est limitée. Le POS souffre d'une sensibilité modérée, en particulier s'il est effectué dans les premières 24 heures de vie. L'auscultation cardiaque est probablement encore plus limitée, avec une sensibilité comprise entre 75 et 85 %.

Bien que le dépistage prénatal et néonatal des CC ait été associé à une meilleure reconnaissance de la maladie chez les nouveau-nés, un nombre significatif de patients n'est pas correctement identifié et le diagnostic retardé est encore présent dans les pays occidentaux et encore plus dans les pays en développement.

L'élaboration numérique des sons cardiaques à des fins diagnostiques a été explorée récemment chez les adultes et les enfants plus âgés. Nous proposons de développer un logiciel dédié pour la classification clinique dichotomique automatique des sons cardiaques (normal versus anormal) chez les nouveau-nés afin d'améliorer la reconnaissance néonatale des cardiopathies structurelles dans cette population.

L'étude DI_SOUND (Digital dIagnosis of cardiac SOUND in pediatric patients) vise à développer et valider un outil avec l'objectif global d'améliorer la reconnaissance néonatale des CC.

Objectifs de l'étude Objectif 1 : Développer un classificateur binaire pour les sons cardiaques normaux versus anormaux chez les nouveau-nés Objectif 2 : Valider le classificateur binaire dans une cohorte consécutive et indépendante de nouveau-nés Objectif 3 : Analyse coût-efficacité du dépistage numérique versus la modalité standard pour les CC chez les nouveau-nés

Méthodes et conception de l'étude Il s'agit d'une étude multicentrique qui sera menée dans quatre programmes de cardiologie pédiatrique en Italie (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù à Rome, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I à Rome et Ospedale Monaldi à Naples) ainsi qu'une unité d'ingénierie (Politecnico di Milano). L'étude est composée de deux phases séquentielles : une phase de dérivation/entraînement (développement de l'algorithme de classification binaire, Objectif 1) et une phase de validation (validation de l'algorithme de classification binaire et analyse coût-efficacité, Objectifs 2 et 3) (Résumé graphique). La conception de l'étude est basée sur les recommandations SPIRIT 2025. L'approbation du comité d'éthique a été obtenue par chaque unité clinique.

Population de l'étude :

Phase de dérivation. La population étudiée comprendra des nouveau-nés avec un statut cardiovasculaire connu, incluant des nouveau-nés avec et sans CC.

Phase de validation. La population étudiée comprendra des nouveau-nés sans examen cardiovasculaire préalable et avec un statut cardiovasculaire inconnu. La probabilité pré-test pour les CC sera définie : nouveau-né à haut risque d'anomalies cardiovasculaires structurelles versus nouveau-nés à faible risque (niveau de risque de la population générale). Le sous-groupe à haut risque inclura les nouveau-nés avec une échographie fœtale suggérant des anomalies cardiovasculaires et ceux avec une indication clinique pour une évaluation en cardiologie pédiatrique (dépistage néonatal anormal, signes/symptômes). Le sous-groupe à faible risque (approchant la prévalence au niveau patient pour les anomalies cardiovasculaires structurelles) inclura des nouveau-nés consécutifs spécifiquement recrutés pour cet objectif de recherche et sans aucune indication pour un examen cardiovasculaire.

Critères d'inclusion

• Âge < 30 jours
• Consentement éclairé signé obtenu des parents ou représentants Critères d'exclusion
• Impossibilité d'acquérir une échocardiographie diagnostique
• Poids inférieur à 1,5 kg

Outil d'étude :

Les sons cardiaques seront enregistrés à l'aide du stéthoscope Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA). Les enregistrements numériques seront stockés sous forme de fichiers wav sur une plateforme cryptée dédiée pour le partage de données entre les centres.

Chaque nouveau-né inclus dans l'étude subira une échocardiographie standardisée et complète par des opérateurs expérimentés comme indiqué dans le Tableau 1 et dans le protocole d'étude complet soumis en tant que matériel supplémentaire en ligne. L'évaluation échocardiographique sera réalisée selon les recommandations existantes pour l'échocardiographie néonatale.28 Les examens seront effectués avec une approche standardisée et reproductible (Tableau 1). Ils seront stockés sur un support numérique. Après anonymisation, les examens seront transférés au laboratoire central d'imagerie échocardiographique pour évaluation formelle et adjudication.

Un formulaire de rapport de cas crypté basé sur le web sera créé en utilisant la licence REDCap (Vanderbilt University) institutionnelle de l'IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna.

Procédure d'étude :

Recrutement des patients Pour la phase de dérivation, les nouveau-nés sans CC seront recrutés au moment de la sortie du programme d'obstétrique/gynécologie et les nouveau-nés avec CC seront recrutés au moment de l'examen cardiovasculaire. Pour la phase de validation, des nouveau-nés consécutifs seront recrutés au moment de la sortie de l'unité d'obstétrique/gynécologie.

Le résumé graphique résume le pipeline de l'étude. Phase de dérivation Après dépistage des patients éligibles, un consentement éclairé écrit sera obtenu des parents ou tuteurs.

La première évaluation échocardiographique aura lieu à un âge postnatal < 30 jours. L'âge à l'enregistrement et l'évaluation échocardiographique seront planifiés pas avant 7 jours de vie postnatale pour permettre la complétion de la transition cardio-circulatoire appropriée chez les nouveau-nés sains (c'est-à-dire fermeture du canal, remodelage vasculaire pulmonaire, shunt physiologique du foramen ovale). L'échocardiogramme sera lié à un identifiant anonyme qui sera utilisé pour relier l'examen au patient sans compromettre la confidentialité du patient. L'examen sera stocké numériquement et transféré au laboratoire central d'étude échocardiographique pour révision formelle. Le statut cardiovasculaire néonatal sera correctement étiqueté comme présentant ou non des anomalies cardiovasculaires.

Les sons cardiaques seront enregistrés numériquement en utilisant comme dispositif d'acquisition le stéthoscope Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA). Les tracés sonores cardiaques seront enregistrés et stockés au format wav et transférés cryptés à l'unité de recherche en bio-ingénierie pour élaboration ultérieure. Le statut cardiovasculaire néonatal sera dévoilé à l'unité de recherche en bio-ingénierie pour permettre une gestion appropriée de l'entraînement du classificateur.

Les détails de la méthode d'acquisition sont les suivants :

1. Dispositif d'acquisition : Stéthoscope Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/USA)
2. Position de l'auscultation : milieu du précordium. Une pression douce est appliquée sur la poitrine, respiration spontanée, les patients sont gardés aussi calmes que possible en utilisant des soins maternels sans aucune sédation
3. Durée moyenne d'enregistrement : 15 secondes Les signaux phonocardiographiques seront stockés sous forme de fichiers wav dans un système cloud crypté pour être transférés pour analyse ultérieure (Résumé graphique). Les tracés subiront un traitement préliminaire pour éliminer le bruit de fond et seront segmentés pour générer des échantillons sonores de durée homogène et adaptée. Comme dernière étape du prétraitement, les enregistrements filtrés seront normalisés pour prévenir l'hétérogénéité dans les caractéristiques extraites. L'analyse des données sera ensuite mise en œuvre sur la base de l'extraction manuelle de caractéristiques. L'objectif principal de l'extraction de caractéristiques est d'identifier un petit nombre de caractéristiques représentatives, c'est-à-dire des propriétés caractéristiques d'un échantillon sonore, qui remplacent les signaux bruts de haute dimension tout en préservant leur contenu informatif par rapport au phénomène étudié. Les caractéristiques pertinentes sont ensuite fournies à l'algorithme de classification pour discriminer entre les sujets sains et anormaux. Plusieurs techniques différentes sont typiquement utilisées pour l'extraction de caractéristiques dans les signaux sonores et peuvent être grossièrement regroupées en techniques du domaine fréquentiel (par exemple, transformée de Fourier rapide (FFT), transformée en cosinus discrète (DCT), transformée de Fourier à court terme (STFT)), techniques du domaine temps-fréquence (par exemple, Linear Frequency Band Cepstral (LFBC), coefficients cepstraux de fréquence Mel (MFCC) et codage prédictif linéaire (LPC)), et techniques du domaine temporel (par exemple, détection de passage par zéro et recherche de pics). Chacune de ces techniques fournit des descripteurs de propriétés potentiellement pertinentes de l'échantillon sonore, qui peuvent être utilisés comme caractéristiques ou traités davantage pour extraire des caractéristiques de plus haut niveau du signal (telles que la variabilité systolique et diastolique). Pour maximiser la robustesse de nos résultats face à des conditions d'acquisition moins qu'idéales, nous entraînerons les classificateurs en utilisant des caractéristiques de tous les domaines mentionnés ci-dessus et effectuerons une procédure de sélection de caractéristiques pour choisir celles qui sont le plus corrélées au résultat d'intérêt. Nous considérerons comme classificateurs possibles la régression logistique, AdaBoost, XGBoost, Random Forest, les machines à vecteurs de support et les modèles de Markov cachés. Les réseaux de neurones pourront être mis en œuvre si approprié et faisable. Suivant les meilleures pratiques standard, l'ensemble de données sera divisé en ensemble d'entraînement, ensemble de validation et ensemble de test. Pour évaluer la performance des classificateurs, une validation croisée K-Fold avec différents nombres de plis sera utilisée : 10 plis, 5 plis et validation croisée Leave-One-Out (LOOCV). Dans LOOCV, le nombre de plis est égal au nombre d'enregistrements. L'importance de Gini pour les classificateurs Random Forest sera utilisée comme outil pour valider les paramètres avec la contribution prédictive la plus faible. Une fois qu'un classificateur approprié aura été entraîné, une analyse post-entraînement pour déterminer les caractéristiques les plus pertinentes sera menée. Le but de cette analyse est d'étudier dans quelle mesure chaque caractéristique contribue à la sélection d'une classe par rapport à l'autre. Des techniques d'estimation de la pertinence des caractéristiques basées sur les valeurs SHAP, ou une analyse de permutation seront appliquées également dans le but de fournir une explication appropriée à la décision du modèle (Résumé graphique).

Phase de validation Validation du logiciel clinique (Objectif 2) Après dépistage des patients éligibles, un consentement éclairé écrit sera obtenu des parents ou tuteurs.

Le dépistage clinique sera effectué comme mandaté par la loi italienne. La saturation en oxygène pré-ductale (bras droit) et post-ductale (jambe) sera enregistrée. L'examen physique inclura la détection du pouls artériel fémoral et l'auscultation cardiaque.

Les critères de seuil de sortie du dépistage clinique sont résumés dans le Tableau 2. Pour cette phase, nous recruterons des patients en utilisant une stratification par blocs pour le statut à haut risque de CC versus faible risque (standard) de CC pour chaque nouveau-né.

Les enregistrements cardiaques seront acquis (durée de 30 secondes) avant l'échocardiographie complète par un investigateur de recherche formé. L'âge à l'enregistrement et l'évaluation échocardiographique seront planifiés pas avant 7 jours de vie postnatale pour permettre la complétion de la transition cardio-circulatoire appropriée chez les nouveau-nés sains (c'est-à-dire fermeture du canal, remodelage vasculaire pulmonaire, shunt physiologique du foramen ovale).

L'échocardiographie sera réalisée selon les recommandations actuelles par un expert en imagerie cardiovasculaire pédiatrique en aveugle des résultats du dépistage clinique et numérique. Une variabilité préliminaire inter et intra-observateur entre les experts en imagerie cardiovasculaire dédiés parmi les centres sera effectuée sur un petit sous-ensemble de patients.

Les données démographiques anonymisées pertinentes, le statut cardiovasculaire et les variables de recherche pertinentes seront stockées dans un logiciel en ligne crypté basé sur le web et axé sur la recherche.

Les clips échocardiographiques anonymisés numériquement seront transférés au laboratoire central d'étude échocardiographique qui effectuera la lecture finale et formelle des examens en dichotomisant la population de patients en examen normal et anormal. Tout conflit potentiel d'interprétation sera résolu par consensus et parmi tous les imageurs cardiaques des unités.

Le modèle de concordance/discordance entre les comparaisons centrées sur le patient entre les résultats du dépistage numérique et clinique sera effectué en utilisant l'échocardiographie comme modalité principale de détermination du résultat (Figure 1).

Validation coût-efficacité (Objectif 3) L'objectif 3 explorera les potentiels d'effet direct sur les soins de santé et la maîtrise des dépenses du dépistage numérique par rapport à la pratique actuelle. Pour cet objectif de recherche, la population cible sera composée uniquement de nouveau-nés à faible risque de CC sans aucune indication pour un examen cardiovasculaire pour approcher la prévalence non sélectionnée des anomalies cardiovasculaires dans la population générale.

Le nombre d'examens non nécessaires évités en utilisant le dépistage numérique et le nombre d'examens potentiellement nécessaires manqués en utilisant le dépistage numérique seront modélisés comme résultat d'intérêt. Le remboursement national par groupe de maladies liées sera utilisé pour modéliser la coût-efficacité marginale du dépistage néonatal numérique en utilisant la modalité de dépistage standard comme comparaison.

Considérations statistiques :

Méthodes de collecte de données Les données au niveau patient (démographiques, antécédents obstétricaux, antécédents familiaux) seront collectées au moment de l'acquisition numérique des enregistrements cardiaques et stockées (comme indiqué précédemment) dans une base de données habituelle, basée sur le web, correctement cryptée avec anonymisation numérique, par un personnel de recherche dédié. L'acquisition numérique des enregistrements cardiaques sera effectuée comme spécifié précédemment. L'échocardiographie sera réalisée par des experts en imagerie cardiovasculaire pédiatrique dédiés. Une variabilité préliminaire inter et intra-observateur pour l'évaluation échocardiographique sera exécutée sur 1 % de la population totale (cohorte de test de variabilité).

Plan statistique Les comparaisons inter-groupes pour les variables cliniques et de résultat seront effectuées en utilisant le test t pour échantillons indépendants, le test de somme des rangs de Wilcoxon, l'analyse du chi carré ou le test exact de Fisher en utilisant des dénominateurs spécifiques aux variables appropriés.

Pour l'objectif de conception expérimentale 1, des données limitées sont disponibles pour établir un calcul de puissance fiable à ce stade, mais nous prévoyons de recruter 600 patients avec un ratio nouveau-né malade/sain de 2:1 dans cette phase expérimentale.

Des classificateurs potentiels spécifiques seront étudiés dans les caractéristiques spectrales, cepstrales et du domaine temporel. La régression logistique, les algorithmes de boosting (AdaBoost, XGBoost, Random Forest) seront utilisés. L'ensemble de données sera divisé en ensemble d'entraînement, ensemble de validation et ensemble de test. La performance des classificateurs sera évaluée en utilisant la validation croisée K-Fold avec différents nombres de plis. Différents niveaux de pliage seront testés : 10 plis, 5 plis et validation croisée Leave-One-Out (LOOCV), visant une sensibilité >95 % et une spécificité >90 %. L'importance de Gini pour les classificateurs Random Forest sera utilisée comme outil pour valider les paramètres avec la contribution prédictive la plus faible.

L'importance de Gini peut être définie comme la probabilité de faire une fausse classification d'un enregistrement choisi au hasard s'il était étiqueté au hasard dans la distribution des classes. Pendant l'entraînement des arbres de décision de la forêt aléatoire, chaque arbre est un ensemble de nœuds internes et de feuilles. Dans le nœud interne, une caractéristique sélectionnée est utilisée pour prendre la décision de diviser l'ensemble de données en deux séparations distinctes. La sélection de la caractéristique est faite avec le critère d'impureté de Gini. La caractéristique qui apporte la plus grande diminution de l'impureté de Gini est sélectionnée pour les nœuds internes. Même après l'entraînement, comment chaque caractéristique diminue l'impureté peut être calculé et accepté comme l'importance de cette caractéristique.

L'amélioration nette de classification sera utilisée comme analyse statistique principale pour l'Objectif expérimental 2, en utilisant la modalité de dépistage 'standard de soins' comme groupe de comparaison. La sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives seront calculées, et le rapport de vraisemblance sera analysé. Les statistiques C seront utilisées pour calculer la performance diagnostique du nouvel algorithme validé. Le bootstrapping sera utilisé pour générer des intervalles de confiance.

Pour l'objectif de conception expérimentale 2, le calcul de la taille d'échantillon est présenté pour la sensibilité. En fixant l'erreur alpha à 0,05 et en visant une puissance de 0,9 (erreur 1-bêta), environ 1900 patients seront nécessaires pour valider notre logiciel si la prévalence de la maladie est de 0,01. En conséquence, une cohorte de validation indépendante de taille appropriée sera dépistée consécutivement.

Les données seront rapportées sous forme de moyenne ± écart-type, médiane (premier et troisième quartile) ou fréquence (%). Tous les tests étaient bilatéraux. Une valeur p <0,05 était considérée comme significative. L'analyse statistique standard sera effectuée en utilisant le logiciel d'analyse de données STATA® 17h Release (StataCorp LP, College Station, TX).

Discussion L'objectif principal de l'étude DI_SOUND est de développer et valider un classificateur numérique des sons cardiaques des nouveau-nés pour améliorer l'efficacité et l'efficience du dépistage néonatal des CC. Le dépistage clinique néonatal actuel repose sur la lecture de la saturation en oxygène du bras et de la jambe ainsi que sur l'examen physique par un néonatologiste au moment de l'évaluation postnatale pré-sortie. L'auscultation cardiovasculaire est historiquement une composante majeure du dépistage cardiovasculaire néonatal, mais elle présente des limites. La performance diagnostique des protocoles actuels de dépistage cardiovasculaire néonatal est limitée. Les facteurs potentiels affectant la sensibilité du dépistage incluent : a) la reconnaissance prénatale des CC qui conduit généralement à des soins centralisés pour les nouveau-nés avec anomalies cardiovasculaires, ce qui peut affecter l'exposition aux nouveau-nés avec CC par la communauté générale des résidents en pédiatrie et des prestataires de soins pédiatriques juniors ; b) la sortie postnatale précoce (généralement dans les 48-72 heures après la naissance) qui peut limiter les corrélats acoustiques des shunts post-tricuspidiens importants et des CC complexes dans le contexte d'une résistance vasculaire pulmonaire résiduelle élevée et d'une transition circulatoire précoce ; c) la capacité réduite à effectuer un examen physique dans le contexte de technologies médicales avancées. De plus, la reconnaissance rapide des nouveau-nés avec CC est particulièrement problématique dans les pays en développement, où les soins néonatals généraux sont réduits et la disponibilité des néonatologistes est généralement très limitée. D'un point de vue purement coût-efficacité, la reconnaissance néonatale et les soins appropriés des CC critiques (généralement dépendantes du canal) sont très favorables car le traitement des CC conduit à un gain substantiel d'années de vie ajustées sur la qualité même dans les pays en développement avec des ressources de santé limitées.

Le dépistage des CC a également une spécificité limitée. Cela génère généralement un nombre substantiel d'évaluations cardiovasculaires néonatales non nécessaires avec une utilisation inefficace des ressources de santé, de l'anxiété familiale et une hospitalisation néonatale prolongée.

Nous croyons qu'un outil facilement implémentable sur des plateformes de soins de santé numériques disponibles commercialement peut avoir un impact positif substantiel dans la prise en charge des nouveau-nés avec CC. Améliorer la sensibilité du dépistage réduira le nombre de résultats de dépistage "faux négatifs" avec un impact potentiel majeur sur la sécurité des patients, le pronostic, les soins aux patients, la logistique hospitalière et cet effet peut être encore plus prononcé dans les contextes à faible revenu tels que les pays en développement ou les zones éloignées avec un accès difficile aux centres de référence tertiaires et des temps de transport plus longs.33 Une meilleure spécificité du dépistage réduira le nombre de résultats "faux positifs" avec un effet positif sur les coûts de santé, réduira l'anxiété familiale et l'inconfort du nouveau-né. Plus important encore, un classificateur numérique peut être facilement implémenté sur une plateforme de télémédecine basée sur le web, optimisant l'évolutivité, la pénétration et l'efficacité en conditions réelles du dépistage.

Limitations La limitation la plus notable est l'absence de données fiables pour calculer la puissance pour la phase de développement/entraînement. Deuxièmement, certaines CC sévères (entre autres la transposition des gros vaisseaux avec septum ventriculaire intact) peuvent avoir des corrélats acoustiques minimes, et donc notre approche peut être d'une efficacité limitée pour ces lésions. Troisièmement, la modalité de dépistage clinique intègre une variété d'informations non acoustiques, telles que l'apparence générale du nouveau-né, le modèle respiratoire, les pouls fémoraux, la saturation en oxygène. Il est possible que la méthode de dépistage clinique surpasse le dépistage numérique pour des sous-ensembles spécifiques de lésions congénitales. Enfin, le développement et la validation d'un outil diagnostique dans une région spécifique du monde peuvent constituer en soi une limite affectant la généralisabilité mondiale.

Conclusion L'étude DI_SOUND a pour objectif global de transformer le dépistage cardiovasculaire néonatal en tirant parti de la technologie pour améliorer la performance diagnostique, promouvoir la pénétration mondiale du dépistage par télésurveillance, réduire les coûts de santé et améliorer la sécurité des patients. L'étude démontrera si le développement et la validation d'un classificateur numérique des sons cardiaques néonatals sont faisables et comment cela impactera les résultats cliniques, les soins aux patients, les admissions hospitalières et l'efficacité du dépistage.