Diagnóstico Digital del Sonido Cardiaco en Pacientes Pediátricos [Estudio DI-SOUND] (DI-SOUND)

Introducción:

Las cardiopatías congénitas (CC) son los defectos congénitos más comunes en humanos. El diagnóstico oportuno de anomalías estructurales cardíacas en recién nacidos y niños se asocia con mejores resultados en la población pediátrica general. Dentro de las CC, las CC dependientes del ductus son un grupo raro de malformaciones cardiovasculares con características anatómicas heterogéneas, que comparten la incapacidad de mantener la circulación pulmonar (circulación pulmonar dependiente del ductus) o la circulación sistémica (circulación sistémica dependiente del ductus) en el momento del cierre del ductus. Ejemplos de tales condiciones son el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (prevalencia de 2/10.000), la coartación severa de la aorta (prevalencia de 3/10.000), la atresia pulmonar con septum ventricular intacto (<1/10.000), la estenosis valvular aórtica neonatal crítica (prevalencia ~5/10.000), la estenosis valvular pulmonar crítica (1-5/10.000) y otras lesiones congénitas más complejas y raras. En estos casos, es imperativo establecer el diagnóstico correcto de manera oportuna para garantizar la permeabilidad del ductus mediante la infusión de prostaglandinas y derivar al paciente para su atención a centros cardiovasculares pediátricos terciarios.

El cribado neonatal actual para CC se basa predominantemente en la oximetría de pulso en el brazo y la extremidad inferior (POS) y la auscultación cardíaca. El rendimiento diagnóstico de dicha práctica es limitado. La POS se ve afectada por una sensibilidad moderada, en particular si se realiza durante las primeras 24 horas de vida. La auscultación cardíaca es probablemente aún más limitada, con una sensibilidad que oscila entre el 75 y el 85%.

Aunque el cribado prenatal y neonatal de CC se ha asociado con un mayor reconocimiento de la enfermedad en recién nacidos, un número significativo de pacientes no se identifica correctamente y el diagnóstico tardío todavía está presente en países occidentales y aún más en países en desarrollo.

La elaboración digital de sonidos cardíacos con fines diagnósticos se ha explorado en el pasado reciente en adultos y niños mayores. Proponemos desarrollar un software dedicado para la clasificación clínica dicotómica automática de sonidos cardíacos (normal versus anormal) en recién nacidos para mejorar el reconocimiento neonatal de cardiopatías estructurales en esta población.

El estudio DI_SOUND (Diagnóstico Digital del SONIDO cardíaco en pacientes pediátricos) tiene como objetivo desarrollar y validar una herramienta con el objetivo general de mejorar el reconocimiento neonatal de CC.

Objetivos del estudio Objetivo 1: Desarrollar un clasificador binario para sonidos cardíacos normales versus anormales en recién nacidos Objetivo 2: Validar el clasificador binario en una cohorte consecutiva e independiente de recién nacidos Objetivo 3: Análisis de coste-efectividad de la modalidad de cribado digital versus estándar para CC en recién nacidos

Métodos y diseño del estudio Este es un estudio multicéntrico y se llevará a cabo en cuatro programas de cardiología pediátrica en Italia (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambin Gesù en Roma, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I en Roma y Ospedale Monaldi en Nápoles) junto con una unidad de ingeniería (Politecnico di Milano). El estudio se compone de dos fases secuenciales: una fase de derivación/entrenamiento (desarrollo del algoritmo de clasificación binaria, Objetivo 1) y una fase de validación (validación del algoritmo de clasificación binaria y análisis de coste-efectividad, Objetivos 2 y 3) (Resumen Gráfico). El diseño del estudio se basa en la Guía SPIRIT 2025. La aprobación del CEI se ha obtenido en cada unidad clínica.

Población del estudio:

Fase de derivación. La población de estudio incluirá neonatos con estado cardiovascular conocido, incluidos recién nacidos con y sin CC.

Fase de validación. La población de estudio incluirá recién nacidos sin examen cardiovascular previo y estado cardiovascular desconocido. Se definirá la probabilidad pre-prueba para CC: recién nacido de alto riesgo para anomalías cardiovasculares estructurales versus neonatos de bajo riesgo (nivel de riesgo de la población general). El subgrupo de alto riesgo incluirá recién nacidos con ecografía fetal existente que sugiera anomalías cardiovasculares y aquellos con indicación clínica para evaluación de cardiología pediátrica (cribado neonatal anormal, signos/síntomas). El subgrupo de bajo riesgo (aproximándose a la prevalencia a nivel de paciente para anomalías cardiovasculares estructurales) incluirá neonatos consecutivos específicamente reclutados para este objetivo de investigación y sin ninguna indicación para examen cardiovascular.

Criterios de inclusión

• Edad < 30 días
• Consentimiento informado firmado obtenido de los padres o representantes Criterios de exclusión
• Incapacidad para adquirir un ecocardiograma diagnóstico
• Peso inferior a 1,5 kg

Herramienta del estudio:

Los sonidos cardíacos se registrarán utilizando el estetoscopio Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/EE. UU.). Las grabaciones digitales se almacenarán como archivos wav en una plataforma encriptada dedicada para el intercambio de datos entre centros.

Cada recién nacido incluido en el estudio se someterá a un ecocardiograma estandarizado y completo realizado por operadores experimentados, como se informa en la Tabla 1 y en el Protocolo de Estudio completo presentado como Material Suplementario en Línea. La evaluación ecocardiográfica se realizará de acuerdo con las guías existentes para ecocardiografía neonatal.28 Los exámenes se realizarán con un enfoque estandarizado y reproducible (Tabla 1). Se almacenarán en un soporte digital. Después de la anonimización, los exámenes se transferirán al Laboratorio Central de Imagen del Estudio Ecocardiográfico para la evaluación formal y adjudicación.

Se creará un Formulario de Reporte de Casos encriptado basado en web utilizando la licencia institucional de REDCap (Vanderbilt University) del IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna.

Procedimiento del estudio:

Reclutamiento de pacientes Para la fase de derivación, se reclutarán recién nacidos sin CC en el momento del alta del programa de Obstetricia/Ginecología y recién nacidos con CC en el momento del examen cardiovascular. Para la fase de validación, se reclutarán recién nacidos consecutivos en el momento del alta de la unidad de Obstetricia/Ginecología.

El resumen gráfico resume el flujo del estudio. Fase de derivación Después del cribado de pacientes elegibles, se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los padres o cuidadores.

La primera evaluación ecocardiográfica tendrá lugar a una edad postnatal < 30 días. La edad en el momento de la grabación y la evaluación ecocardiográfica se planificarán no antes de los 7 días de vida postnatal para permitir la finalización de la transición cardio-circulatoria adecuada en los recién nacidos sanos (es decir, cierre del ductus, remodelación vascular pulmonar, shunt fisiológico del foramen oval). El ecocardiograma se vinculará a un identificador anónimo que se utilizará para vincular el examen al paciente sin violar la privacidad del paciente. El examen se almacenará digitalmente y se transferirá al Laboratorio Central del Estudio Ecocardiográfico para revisión formal. El estado cardiovascular neonatal se etiquetará adecuadamente como con o sin anomalías cardiovasculares.

El sonido cardíaco se registrará digitalmente utilizando como dispositivo de adquisición el estetoscopio Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/EE. UU.). Los trazados de sonido cardíaco se registrarán y almacenarán en formato wav y se transferirán encriptados a la Unidad de Investigación Bioingenieril para su posterior elaboración. El estado cardiovascular neonatal se desenmascarará a la Unidad de Investigación Bioingenieril para permitir un manejo adecuado del entrenamiento del clasificador.

Los detalles del método de adquisición son los siguientes:

1. Dispositivo de adquisición: Estetoscopio Littmann Core (Eko Software) (3M Company, Minnesota/EE. UU.)
2. Posición de la auscultación: precordio medio. Se aplica presión suave en el pecho, respiración espontánea, los pacientes se mantienen lo más tranquilos posible usando maternaje sin ninguna sedación
3. Duración promedio de la grabación: 15 segundos Las señales fonocardiográficas se almacenarán como archivos wav en un sistema en la nube encriptado para ser transferidas para su posterior análisis (Resumen gráfico). Los trazados se someterán a un procesamiento preliminar para eliminar el ruido de fondo y se segmentarán para generar muestras de sonido de duración sintonizada homogénea adecuada. Como último paso del preprocesamiento, los registros filtrados se normalizarán para prevenir inhomogeneidad en las características extraídas. El análisis de datos se implementará luego basado en la extracción de características artesanales. El objetivo principal de la extracción de características es identificar un pequeño número de características representativas, es decir, propiedades características de una muestra de sonido, que reemplacen las señales crudas de alta dimensión aún preservando su contenido informativo con respecto al fenómeno bajo investigación. Las características relevantes se alimentan luego al algoritmo de clasificación para discriminar entre sujetos sanos y anormales. Múltiples técnicas diferentes se utilizan típicamente para la extracción de características en señales de sonido, y pueden agruparse aproximadamente en técnicas de dominio de frecuencia (por ejemplo, transformada rápida de Fourier (FFT), transformada discreta del coseno (DCT), transformada de Fourier de tiempo corto (STFT)), técnicas de dominio tiempo-frecuencia (por ejemplo, cepstral de banda de frecuencia lineal (LFBC), coeficientes cepstrales de frecuencia Mel (MFCC) y codificación predictiva lineal (LPC)), y técnicas de dominio temporal (por ejemplo, detección de cruce por cero y búsqueda de picos). Cada una de estas técnicas proporciona descriptores de propiedades potencialmente relevantes de la muestra de sonido, que pueden usarse como características o procesarse aún más para extraer características de nivel superior de la señal (como la variabilidad sistólica y diastólica). Para maximizar la robustez de nuestros resultados ante condiciones de adquisición menos que ideales, entrenaremos los clasificadores utilizando características de todos los dominios mencionados anteriormente y realizaremos un procedimiento de selección de características para seleccionar aquellas características que están más correlacionadas con el resultado de interés. Consideraremos como posibles clasificadores la Regresión Logística, AdaBoost, XGBoost, Random Forest, Máquinas de Vectores de Soporte y Modelos Ocultos de Markov. Las redes neuronales pueden implementarse si es apropiado y factible. Siguiendo las mejores prácticas estándar, el conjunto de datos se dividirá en conjunto de entrenamiento, conjunto de validación y conjunto de datos de prueba. Para evaluar el rendimiento de los clasificadores, se utilizará la validación cruzada K-Fold con diferentes números de pliegues: 10-fold, 5-fold y Validación Cruzada Leave-One-Out (LOOCV). En LOOCV, el número de pliegues es igual al número de registros. La importancia de Gini para clasificadores Random Forest se utilizará como herramienta para validar parámetros con menor contribución predictiva. Una vez que se haya entrenado un clasificador adecuado, se realizará un análisis posterior al entrenamiento para determinar las características más relevantes. El propósito de este análisis es investigar hasta qué punto cada característica está contribuyendo a la selección de una clase con respecto a la otra. Se aplicarán técnicas para la estimación de relevancia de características basadas en valores SHAP, o análisis de permutación, también con el objetivo de proporcionar una explicación adecuada a la decisión del modelo (Resumen Gráfico).

Fase de validación Validación clínica del software (Objetivo 2) Después del cribado de pacientes elegibles, se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los padres o cuidadores.

El cribado clínico se realizará según lo exigido por la ley italiana. Se registrará la saturación de oxígeno pre-ductal (brazo derecho) y post-ductal (pierna). El examen físico incluirá la detección del pulso arterial femoral y la auscultación cardíaca.

Los criterios de umbral de salida del cribado clínico se resumen en la Tabla 2. Para esta fase, reclutaremos pacientes utilizando una estratificación por bloques para estado de alto riesgo de CC versus bajo riesgo (estándar) de CC para cada recién nacido.

Las grabaciones cardíacas se adquirirán (duración de 30 segundos) antes del ecocardiograma completo por un investigador de investigación capacitado. La edad en el momento de la grabación y la evaluación ecocardiográfica se planificarán no antes de los 7 días de vida postnatal para permitir la finalización de la transición cardio-circulatoria adecuada en los recién nacidos sanos (es decir, cierre del ductus, remodelación vascular pulmonar, shunt fisiológico del foramen oval).

La ecocardiografía se realizará de acuerdo con las guías actuales por un experto en imagen cardiovascular pediátrica cegado a los resultados del cribado clínico y digital. Se realizará una variabilidad preliminar inter e intraobservador entre expertos dedicados en imagen cardiovascular entre centros en un pequeño subconjunto de pacientes.

Los datos demográficos anonimizados pertinentes, el estado cardiovascular y las variables de investigación pertinentes se almacenarán en un software en línea encriptado basado en web centrado en la investigación.

Los clips ecocardiográficos anonimizados digitalmente se transferirán al Laboratorio Central del Estudio Ecocardiográfico, que realizará la lectura final y formal de los exámenes, dicotomizando la población de pacientes en examen normal y anormal. Cualquier conflicto potencial de interpretación se resolverá por consenso y entre todos los expertos en imagen cardíaca de las Unidades.

Se realizará un patrón de concordancia/discordancia entre comparaciones centradas en el paciente entre los resultados del cribado digital y clínico utilizando la ecocardiografía como modalidad principal de determinación del resultado (Figura 1).

Validación de coste-efectividad (Objetivo 3) El Objetivo 3 explorará los potenciales de efecto directo en la atención sanitaria y la contención del gasto del cribado digital en comparación con la práctica actual. Para este objetivo de investigación, la población objetivo estará compuesta únicamente por recién nacidos de bajo riesgo de CC sin ninguna indicación para examen cardiovascular para aproximar la prevalencia de anomalías cardiovasculares no seleccionadas en la población general.

El número de exámenes innecesarios prevenidos usando el cribado digital y el número de exámenes potencialmente necesarios perdidos usando el cribado digital se modelarán como resultado de interés. El reembolso nacional por grupo relacionado con la enfermedad se utilizará para modelar la coste-efectividad marginal del cribado digital neonatal utilizando la modalidad de cribado estándar como comparación.

Consideraciones estadísticas:

Métodos de recolección de datos Los datos a nivel de paciente (demográficos, historial obstétrico, historial familiar) se recopilarán en el momento de la adquisición digital de los registros cardíacos y se almacenarán (como se indicó anteriormente) en una base de datos personalizada, basada en web, adecuadamente encriptada con anonimización digital, por personal de investigación dedicado. La adquisición digital de registros cardíacos se adquirirá como se especificó anteriormente. La ecocardiografía será realizada por expertos dedicados en imagen cardiovascular pediátrica. Se ejecutará una variabilidad preliminar inter e intraobservador para la evaluación ecocardiográfica en el 1% de la población total (cohorte de prueba de variabilidad).

Plan estadístico Las comparaciones entre grupos para variables clínicas y de resultado se realizarán utilizando la prueba t de muestras independientes, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, el análisis de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher utilizando denominadores específicos de variable apropiados.

Para el diseño experimental objetivo 1, hay datos limitados disponibles para construir un cálculo de potencia confiable en esta etapa, pero esperamos reclutar 600 pacientes con una proporción de recién nacidos enfermos:sanos de 2:1 en esta fase experimental.

Se estudiarán clasificadores potenciales específicos en las características espectrales, características cepstrales y características de dominio temporal. Se utilizarán regresión logística, algoritmos de boosting (AdaBoost, XGBoost, Random Forest). El conjunto de datos se dividirá en conjunto de entrenamiento, conjunto de validación y conjunto de datos de prueba. El rendimiento de los clasificadores se evaluará utilizando validación cruzada K-Fold con diferentes números de pliegues. Se probarán diferentes niveles de plegado: 10-fold, 5-fold y Validación Cruzada Leave-One-Out (LOOCV), con el objetivo de una sensibilidad >95% y una especificidad >90%. La importancia de Gini para clasificadores Random Forest se utilizará como herramienta para validar parámetros con menor contribución predictiva.

La importancia de Gini puede definirse como la probabilidad de hacer una clasificación falsa de un registro elegido al azar si se etiquetara aleatoriamente en la distribución de clases. Durante el entrenamiento de los árboles de decisión del bosque aleatorio, cada árbol es un conjunto de nodos internos y hojas. En el nodo interno, la característica seleccionada se utiliza para tomar la decisión de dividir el conjunto de datos en dos divisiones separadas. La selección de la característica se realiza con el criterio de impureza de Gini. La característica que produce la mayor disminución de la impureza de Gini se selecciona para los nodos internos. Incluso después del entrenamiento, se puede calcular cómo cada característica disminuye la impureza y aceptarse como la importancia de esa característica.

La mejora neta de clasificación se utilizará como el análisis estadístico principal para el Objetivo Experimental 2, utilizando la modalidad de cribado 'estándar de atención' como grupo de comparación. Se calcularán sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, y se analizará la razón de verosimilitud. Se utilizarán estadísticas C para calcular el rendimiento diagnóstico del algoritmo recién validado. Se utilizará bootstrapping para generar intervalos de confianza.

Para el diseño experimental objetivo 2, se presenta el cálculo del tamaño de muestra para sensibilidad. Fijando el error alfa en 0,05 y apuntando a una potencia de 0,9 (error 1-beta), se necesitarán ~1900 pacientes para validar nuestro software si la prevalencia de la enfermedad es 0,01. En consecuencia, se cribará consecutivamente una cohorte de validación independiente de tamaño apropiado.

Los datos se reportarán como media ± desviación estándar, mediana (primer y tercer cuartil) o frecuencia (%). Todas las pruebas fueron bilaterales. Un valor p <0,05 se consideró significativo. El análisis estadístico estándar se realizará utilizando el software de análisis de datos STATA® 17h Release (StataCorp LP, College Station, TX).

Discusión El objetivo principal del estudio DI_SOUND es desarrollar y validar un clasificador digital de sonidos cardíacos neonatales para mejorar la eficiencia y efectividad del cribado neonatal de CC. El cribado clínico neonatal actual se basa en la lectura de saturación de oxígeno en brazo y pierna junto con el examen físico por un neonatólogo en el momento de la evaluación postnatal previa al alta. La auscultación cardiovascular es históricamente un componente principal del cribado cardiovascular neonatal, pero tiene limitaciones. El rendimiento diagnóstico de los protocolos actuales de cribado cardiovascular neonatal es limitado. Los factores potenciales que afectan la sensibilidad del cribado incluyen: a) el reconocimiento prenatal de CC que generalmente conduce a la atención central de neonatos con anomalías cardiovasculares que pueden afectar la exposición a recién nacidos con CC por parte de la comunidad general de residentes pediátricos y proveedores de atención pediátrica junior; b) el alta postnatal temprana (generalmente dentro de las 48-72 horas después del nacimiento) que puede limitar los correlatos acústicos del shunt post-tricuspídeo grande y CC compleja en el contexto de resistencia vascular pulmonar residual alta y transición circulatoria temprana; c) la capacidad reducida para realizar un examen físico en el contexto de tecnologías médicas avanzadas. Además, el reconocimiento oportuno de recién nacidos con CC es particularmente problemático en países en desarrollo, donde la atención neonatal general es reducida y la disponibilidad de neonatólogos suele ser muy limitada. Desde un perfil puro de coste-efectividad, el reconocimiento neonatal y la atención adecuada de CC críticas (generalmente dependientes del ductus) es muy favorable porque el tratamiento de CC conduce a una ganancia sustancial de años de vida ajustados por calidad incluso en países en desarrollo con recursos sanitarios limitados.

El cribado de CC también tiene especificidad limitada. Esto generalmente genera un número sustancial de evaluaciones cardiovasculares neonatales innecesarias con una utilización ineficaz de recursos sanitarios significativos, ansiedad familiar, hospitalización neonatal prolongada.

Creemos que una herramienta fácilmente implementable en plataformas de atención sanitaria digital disponibles comercialmente puede tener un impacto positivo sustancial en el manejo de recién nacidos con CC. Mejorar la sensibilidad del cribado reducirá el número de resultados de cribado "falsos negativos" con un impacto potencial importante en la seguridad del paciente, pronóstico, atención al paciente, logística hospitalaria y este efecto puede ser aún más pronunciado en entornos de bajos ingresos como países en desarrollo o áreas remotas con acceso desafiante a centros de referencia terciarios y tiempos de transporte más largos.33 Una mejor especificidad del cribado reducirá el número de resultados "falsos positivos" con un efecto positivo en el coste sanitario, reducirá la ansiedad familiar y la incomodidad del recién nacido. Más importante aún, un clasificador digital puede implementarse fácilmente en una plataforma basada en web de telemedicina optimizando la escalabilidad, penetración y eficiencia en el mundo real del cribado.

Limitación La limitación más notable es la ausencia de datos confiables para calcular la potencia para la fase de desarrollo/entrenamiento. En segundo lugar, algunas CC severas (entre otras, la transposición de grandes arterias con septum ventricular intacto) pueden tener correlatos acústicos mínimos y, por lo tanto, nuestro enfoque puede ser de eficiencia limitada para estas lesiones. En tercer lugar, la modalidad de cribado clínico integra una variedad de información no acústica, como la apariencia general del recién nacido, patrón respiratorio, pulsos femorales, saturación de oxígeno. Es posible que el método de cribado clínico supere al cribado digital para subconjuntos específicos de lesiones congénitas. Por último, el desarrollo y validación de una herramienta diagnóstica en una región específica del mundo puede constituir per se un límite que afecte la generalizabilidad mundial.

Conclusión El estudio DI_SOUND tiene el objetivo general de transformar el cribado cardiovascular neonatal aprovechando la tecnología para mejorar el rendimiento diagnóstico, promover la penetración mundial del cribado de telemonitorización, reducir el coste sanitario, mejorando la seguridad del paciente. El estudio probará si el desarrollo y validación de un clasificador digital de sonidos cardíacos neonatales es factible y cómo esto impactará los resultados clínicos, la atención al paciente, los ingresos hospitalarios y la eficiencia del cribado.