경동맥 질환에서 Paraoxonase와 LDL 산화

주요 목표:

경동맥의 죽상경화증은 뇌졸중의 일반적인 원인입니다. 경동맥 죽상동맥경화증의 유병률과 진행은 지단백질 대사의 유전적 변이에 의해 영향을 받는 것으로 여겨집니다. 이 연구는 죽상경화성 산화 저밀도 지단백질을 해독하는 것으로 생각되는 효소인 파라옥소나아제의 특정 역할을 조사합니다. 이 연구는 초음파 검사에서 심각한 경동맥 죽상경화증이 있는 재향군인을 경동맥 죽상경화증이 없는 대조군과 비교합니다. 파라옥소나아제 활성과 유전자형을 모두 결정하고 그룹 간에 비교합니다. 결과는 궁극적으로 죽상 동맥 경화증의 높은 위험을 부여하는 파라옥소나아제 대립 유전자를 선별하고 조기 치료로 위험을 줄이는 것을 가능하게 할 수 있습니다.

연구 초록:

제안된 연구의 일반적인 목적은 경동맥 질환(CAAD)의 위험과 진행에서 파라옥소나아제(PON1) 유전자형 및 표현형 변이(PON1 상태)의 기여도와 메커니즘을 평가하는 것입니다. 우리는 CAAD 진행의 예측 인자로서 MR 이미지의 구성 요소를 평가하기 위해 종단적 3년 자기 공명 영상(MR) 연구에 현재 등록되어 있는 중간 정도의 영향을 받은 개인을 연구할 것을 제안합니다. 우리는 이 코호트에서 CAAD 진행에서 PON1의 역할을 연구할 것입니다. 또한 CAAD의 존재 또는 부재와 관련된 가설을 테스트하기 위해 연령, 성별, 인종 및 병원 일치 대조군을 수집할 것입니다. 우리는 혈관 질환과 혈관 질환에서 PON1 효과의 복잡한 유전적 구조를 고려할 계획입니다. 알려진 paraoxonase(PON1) 다형성을 평가하는 것 외에도 PON1 가수분해 표현형을 평가합니다. 우리는 이러한 중간 표현형이 CAAD 예측에서 알려진 유전자형보다 우수할 수 있음을 보여주었습니다. 우리는 또한 우리가 최근에 발견하고 PON1 발현에 영향을 미치는 것으로 나타난 PON1 다형성을 평가하고 일배체형 효과를 고려할 것입니다. 구체적인 목표는 다음과 같다: 1) 퍼센트 내강 협착증의 3년 자기공명영상 추적조사에 의해 평가된 CAAD 진행에서의 PON1 효과에 대한 시험; 2) 전통적인 심혈관 위험 인자로부터의 PON1의 독립성을 포함하여 중간 정도의 CAAD 대 대조군 예측에서 PON1 효과에 대한 테스트; 3) PON1과 경동맥 질환의 연관성, 특히 PON1과 LDL의 산화 민감성과 LDL 밀도의 변화에 ​​대한 가능한 메커니즘을 평가합니다.

2개의 파라옥소나제(PON1) 다형성, PON1-Q192R 및 PON1-L55M은 일관성 없이 혈관 질환과 연관되어 있습니다. 그러나 혈장 PON1 활동 표현형은 유전자형 내에서 현저하게 다릅니다. 따라서, 활성은 혈관 질환 예측을 위한 유전자형의 정보성을 더할 것으로 기대된다. 케이스 컨트롤 연구에는 평균 연령이 66.4세인 212명의 연령 및 인종 일치 남성이 포함되었습니다. (범위 49-82세); 95%가 백인이었다. 106명의 경동맥 질환(CAAD) 사례는 80% 이상의 경동맥 협착증이 있었고 106명의 대조군은 15% 미만의 협착증을 가졌습니다. 2개의 PON1 기질 가수분해율(파라옥손, POase; 디아족손, DZOase)은 대조군보다 사례에서 유의하게 낮았으며 로지스틱 회귀를 사용하여 CAAD의 유의한 예측인자였습니다(POase, p=0.005, 25% 감소됨; DZOase, p=0.019, 16% 줄인). POase와 DZOase는 동일한 모델에 포함될 때 모두 중요했습니다. DZOase는 지단백질 프로필, HDL 하위분획, apoAI 및 흡연과 독립적으로 혈관 질환을 예측했습니다. PON1-192(p=0.75) 및 PON1-55(p=0.83)의 한계 효과 유전자형 또는 일배체형(0.70)은 케이스-컨트롤 상태를 예측하지 못했습니다. 그러나 PON1-192 및 PON1-55 유전자형 또는 일배체형 모두 예측인자로서 표현형이 포함되었을 때 0.05 수준에서 중요한 예측인자였습니다. PON1-192 및/또는 PON1-55 유전자형만을 검사하는 일반적인 방법론은 CAAD에 PON1 역할이 없다는 잘못된 결론을 내릴 수 있습니다. 이는 "유전자형만" 접근 방식의 유용성에 대해 광범위한 의미를 가질 수 있습니다. 이러한 결과는 복합적으로 유전되는 질병 연구에서 중간 표현형을 포함하는 "수준 교차" 접근 방식의 이점을 지원합니다.