Paraoxonase en LDL-oxidatie bij halsslagaderziekte

Hoofddoel:

Atherosclerose van de halsslagaders is een veelvoorkomende oorzaak van een beroerte. Aangenomen wordt dat de prevalentie en progressie van atherosclerose van de halsslagader wordt beïnvloed door genetisch overgeërfde variaties in het metabolisme van lipoproteïnen. Deze studie onderzoekt de specifieke rol van paraoxonase, een enzym waarvan wordt aangenomen dat het atherogeen geoxideerd lipoproteïne met lage dichtheid ontgift. Deze studie vergelijkt veteranen die significante atherosclerose van de halsslagader hebben bij echografisch onderzoek met controles zonder atherosclerose van de halsslagader. Zowel paraoxonase-activiteit als genotype zullen tussen groepen worden bepaald en vergeleken. De resultaten kunnen het uiteindelijk mogelijk maken om te screenen op een paraoxonase-allel dat een hoog risico op atherosclerose met zich meebrengt, en om het risico te verminderen door vroege behandeling.

Studie samenvatting:

Het algemene doel van het voorgestelde onderzoek is het evalueren van de bijdrage en het mechanisme van paraoxonase (PON1) genotypische en fenotypische variatie (PON1-status) in het risico en de progressie van halsslagaderziekte (CAAD). We stellen voor om matig getroffen personen te bestuderen die momenteel worden ingeschreven in een longitudinaal, 3 jaar durend onderzoek met magnetische resonantiebeeldvorming (MR) om componenten van het MR-beeld te evalueren als voorspellers van CAAD-progressie. We zullen de rol van PON1 in CAAD-progressie in dit cohort bestuderen. We zullen ook leeftijds-, geslachts-, ras- en ziekenhuisgematchte controles verzamelen om hypothesen met betrekking tot de aan- of afwezigheid van CAAD te testen. We zijn van plan om de complexe genetische architectuur van zowel vaatziekten als PON1-effecten bij vaatziekten te overwegen. Naast het evalueren van bekende paraoxonase (PON1) polymorfismen, zullen we PON1 hydrolyse fenotypes evalueren. We hebben aangetoond dat deze tussenliggende fenotypes superieur kunnen zijn aan bekende genotypen in CAAD-voorspelling. We zullen ook PON1-polymorfismen evalueren die we recent hebben gedetecteerd en waarvan we hebben aangetoond dat ze de PON1-expressie beïnvloeden, evenals haplotype-effecten. De specifieke doelstellingen zijn: 1) testen op PON1-effecten in CAAD-progressie, geëvalueerd door 3 jaar magnetische resonantiebeeld follow-up van percentage lumenstenose; 2) test op PON1-effecten bij matige CAAD vs. controlevoorspelling, inclusief onafhankelijkheid van PON1 van traditionele cardiovasculaire risicofactoren; en 3) de mogelijke mechanismen evalueren van de associatie van PON1 met halsslagaderziekte, met name de relatie van PON1 met de gevoeligheid van LDL voor oxidatie en variatie in LDL-dichtheid.

Twee paraoxonase (PON1) polymorfismen, PON1-Q192R en PON1-L55M zijn inconsistent geassocieerd met vaatziekten. De fenotypes van plasma-PON1-activiteit variëren echter aanzienlijk binnen genotypen. Er werd dus verwacht dat de activiteit zou bijdragen aan de informativiteit van het genotype voor het voorspellen van vaatziekten. De case-control studie omvatte 212 mannen van dezelfde leeftijd en ras met een gemiddelde leeftijd van 66,4 jaar. (bereik 49-82 jr.); 95% was blank. De 106 gevallen van halsslagaderziekte (CAAD) hadden >80% halsslagaderstenose en de 106 controles hadden <15% stenose. Twee PON1-substraathydrolysesnelheden (paraoxon, POase; diazoxon, DZOase) waren significant lager in gevallen dan in controles en waren significante voorspellers van CAAD met behulp van logistische regressie (POase, p=0,005, 25% verminderd; DZOase, p=0,019, 16% verminderd). POase en DZOase waren beide significant wanneer ze in hetzelfde model werden opgenomen. DZOase voorspelde vaatziekten onafhankelijk van het lipoproteïneprofiel, HDL-subfracties, apoAI en roken. De marginale effecten van PON1-192 (p=0,75) en PON1-55 (p=0,83) genotypen of haplotype (0,70) voorspelden de patiënt-controlestatus niet. Wanneer fenotype echter als voorspeller werd opgenomen, waren zowel PON1-192- als PON1-55-genotypes of haplotypes significante voorspellers op het 0,05-niveau. De gebruikelijke methodologie om alleen PON1-192- en/of PON1-55-genotypes te onderzoeken, kan leiden tot de foutieve conclusie dat er geen PON1-rol is in CAAD. Dit kan brede implicaties hebben voor het nut van de "alleen genotype"-benadering. Deze resultaten ondersteunen het voordeel van een 'overweg'-benadering die interveniërende fenotypes omvat bij de studie van complex erfelijke ziekten