REG1 항응고제 시스템의 안전성 및 용량 평가

급성 허혈성 심장 질환의 병리생물학에서 혈전증의 중심 역할을 감안할 때 주사 가능한(정맥 또는 피하) 항응고제는 급성 관상동맥 증후군(불안정 협심증 및 심근경색; ACS)을 나타내는 환자와 관상동맥 경피적 또는 수술적 혈관재생술(Harrington et al., 2004; Popma et al., 2004). 현재 사용 가능한 항응고제는 미분획 헤파린(UFH), 저분자량 헤파린(LMWH) 및 직접 트롬빈 억제제(DTI)(예: 재조합 히루딘, 비발리루딘 및 아르가트로반)를 포함합니다. 항응고제 사용과 지속적인 항혈전제 개발에 대한 현재의 패러다임은 효능(허혈성 사건의 위험 감소)과 안전성(출혈 위험 최소화) 사이의 균형을 확립하는 것입니다(Harrington et al., 2004). 사용 가능한 각 약제는 위약에 비해 출혈 위험이 높습니다.

항응고제 및 항혈전제와 관련된 주요 부작용은 영구적인 장애 및 사망을 유발할 수 있는 출혈입니다(Ebbesen et al., 2001; Levine et al., 2004). 일반적으로, 심혈관계 임상의는 약물이 급성 관상동맥 증후군이나 관상동맥 재생술 절차의 허혈성 합병증을 감소시킬 수 있을 때 출혈 위험 증가를 기꺼이 상쇄해 왔습니다. 그러나 최근 데이터에 따르면 출혈 사건, 특히 수혈이 필요한 사건은 ACS 환자의 치료 결과와 비용에 상당한 영향을 미칩니다. 선택적 관상동맥우회술(CABG) 수술을 받는 환자의 수혈률은 30-60% 범위이며, 이러한 환자의 수혈은 단기, 중기 및 장기 사망률 증가와 관련이 있습니다(Bracey et al., 1999; Engoren et al. , 2002; Hebert et al., 1999). 출혈은 또한 경피적 관상동맥 중재술(PCI)과 관련된 가장 빈번하고 비용이 많이 드는 합병증이며, $8000-$12,000의 증분 비용으로 환자의 5-10%에서 수혈이 수행됩니다(Moscucci, 2002). 또한 ACS 치료를 받는 환자의 유의한 출혈 빈도도 5%에서 10%로 높으며(CABG를 받는 환자 제외), 출혈과 수혈은 독립적으로 단기 사망률의 상당한 증가와 관련이 있습니다. Moscucci 등, 2003; Rao 등, 2004). 따라서 새로운 항혈전제의 지속적인 개발에도 불구하고 보다 안전한 항응고제에 대한 상당한 임상적 요구가 존재합니다.

급성 허혈성 심장 질환으로 입원한 환자의 경우, 이상적인 항응고제는 정맥 또는 피하 주사로 전달할 수 있고, 즉시 효과가 있으며, 빈번한 모니터링이 필요하지 않도록 쉽게 투여할 수 있고, 즉각적이고 예측 가능하게 가역적입니다.

UFH는 현재 사용이 승인된 유일한 해독제-가역성 항응고제입니다. 그러나 UFH에는 상당한 제한이 있습니다. 첫째, 헤파린은 그 사용의 예측 가능성을 어렵게 만드는 복잡한 약동학을 가지고 있습니다(Granger et al., 1996). 둘째, 해독제인 프로타민의 용량 예측 가능성이 어렵고 사용과 관련된 심각한 부작용이 있습니다(Carr and Silverman, 1999; Welsby et al., 2005). 마지막으로, 헤파린은 혈소판감소증(HIT) 및 혈전증 동반 혈소판감소증(HITT)을 유발할 수 있습니다(Warkentin, 2005; Warkentin and Greinacher, 2004).

이러한 한계에도 불구하고 헤파린은 주로 "가역적"이기 때문에 입원 환자에게 가장 일반적으로 사용되는 항응고제로 남아 있습니다. LMWH와 같은 신세대 항응고제는 UFH 투약의 예측 가능성을 개선했으며 일상적인 사용의 일부로 실험실 기반 모니터링이 필요하지 않습니다. HIT 및 HITT는 UFH에 비해 LMWH에서 덜 자주 관찰되지만 이러한 위험을 제거하지는 못했습니다. 상업적으로 이용 가능한 세 가지 DTI 중 두 가지인 레피루딘과 아르가트로반은 HIT가 발생했거나 HIT 병력이 있는 환자에게 사용하도록 특별히 승인되었습니다. Bivalirudin은 PCI 동안 항응고제로 사용하도록 승인되었으므로 HIT 환자에서 UFH에 대한 매력적인 대안을 제공합니다. 그러나 LMWH나 DTI의 항응고 효과를 역전시키는 직접적이고 명확한 해독제는 없으며, 이는 외과적 또는 경피적 관상동맥 재생술 절차를 받는 환자에게 특별한 위험을 제시합니다(Jones et al., 2002). LMWH 또는 DTI로 치료받은 환자의 출혈은 혈액 제제(응고 인자 포함)를 투여하여 관리합니다.

약물 활성의 신속한 역전은 짧은 반감기를 가진 주입 가능한 제제로 약물을 제형화하거나 약물의 활성을 중화할 수 있는 두 번째 제제인 해독제를 투여함으로써 달성될 수 있습니다. 단순히 주입 중단으로 회복될 수 있는 비발리루딘과 같은 속효성 직접 트롬빈 억제제가 CABG 수술에 사용하기 위한 주입성 항응고제로 개발되고 있습니다(Merry et al., 2004). 그러나 CABG(또는 PCI) 절차를 받는 환자의 많은 비율에 존재하는 신장 기능 장애와 같은 동반 질환(Al Suwaidi et al., 2002)은 약물의 빠른 제거를 불가능하게 하여 활성 역전을 지연시킬 수 있습니다. /또는 항응고를 유지하는 데 필요한(즉, 짧은 반감기 제제의 효과적인 정상 상태 수준을 달성하는 데 필요한) 상대적으로 많은 양의 약물이 근본적인 신장 손상과 유의하게 상호 작용하여 문제를 악화시킬 수 있습니다. 따라서 이러한 약물이 표적 환자 집단에서 주입 중단 후 항응고 효과를 신속하게 역전시킬 수 있는지, 약물 자체의 제거가 신기능 장애를 악화시킬 수 있는지 여부는 여전히 남아 있습니다.

Regado Biosciences가 채택한 통제된 항응고제를 제공하는 대안적 접근 방식은 상대적으로 낮은 용량으로 임상적으로 적절한 활성을 달성할 수 있는 중기 작용 지속 시간(~12시간)의 항응고제를 특별히 할 수 있는 두 번째 제제와 함께 사용하는 것입니다. 1차 항응고제에 결합하여 중화시킵니다. 이러한 "약물-해독제" 조합은 예측 가능하고 안전한 중화 및 약물의 항응고제 활성 역전을 보장할 수 있습니다(Rusconi et al., 2004; Rusconi et al., 2002).

응고의 세포 기반 모델(Hoffman et al., 1995; Kjalke et al., 1998; Monroe et al., 1996)(그림 1)은 생리학적 응고가 생체 내에서 어떻게 발생하는지에 대한 현재까지 가장 명확한 설명을 제공합니다. 응고 반응에 대한 이전 설명에 비해 이 모델의 발전은 특정 응고 인자가 축적되고 반응하는 세포 표면을 통합하여 다양한 응고 인자가 없거나 결핍된 개체에서 관찰되는 표현형을 더 정확하게 설명한다는 것입니다. 혈소판 수용체.

이 모델에 따르면, 응고촉진 반응은 개시, 증폭 및 전파의 세 단계로 구분됩니다. 응고의 시작은 조직 인자 함유 세포(예: 활성화된 단핵구, 대식세포 및 내피 세포)에서 발생합니다. 조직인자와 복합체를 형성하는 응고인자 VIIa는 응고인자 IX(FIX) 및 X(FX)의 활성화를 촉매하여 프로트롬빈으로부터 소량의 트롬빈을 생성합니다. 증폭 단계(프라이밍 단계라고도 함)에서는 개시 단계에서 생성된 소량의 트롬빈이 응고 인자 V, VIII 및 XI를 활성화하고 추가 응고 촉진 반응이 일어나는 표면을 제공하는 혈소판을 활성화합니다. 생체 내에서 증폭 단계 동안 생성된 소량의 트롬빈은 항트롬빈 III, -2-마크로글로불린 및 헤파린 보조인자 II와 같은 세르핀이라고 하는 내인성 트롬빈 억제제의 존재로 인해 피브리노겐을 피브린으로 전환하기에 충분하지 않습니다. 응고 촉진 반응의 마지막 단계인 전파는 활성화된 혈소판의 표면에서만 발생합니다. 번식 동안 상당한 양의 FIXa가 FIX의 FXIa 촉매 활성화에 의해 생성됩니다. FIXa는 FX를 활성화하는 필수 보조인자 FVIIIa와 복합체를 형성합니다. 그 후, FXa는 필수 보조인자 FVa와 복합체를 형성합니다. FXa-FVa 복합체는 프로트롬빈을 활성화하여 트롬빈 생성 및 피브린 침착의 "폭발"을 초래합니다. 최종 결과는 안정적인 응고의 형성입니다.

이 모델을 기반으로 FIXa는 응고에서 두 가지 역할을 합니다. 개시 단계에서 FIXa는 FX에서 FXa로의 활성화 및 후속 프로트롬빈 활성화를 통해 소량의 트롬빈을 생성하는 데 중요한 역할을 합니다. 그러나, FIXa의 이러한 역할은 조직 인자 FVIIa-촉매에 의한 FX의 FXa로의 전환과 적어도 부분적으로 중복된다. FIXa의 보다 중요한 역할은 전파 단계에서 발생하며, 여기서 FVIIIa/FIXa 효소 복합체는 활성화된 혈소판 표면에서 FXa 생성의 유일한 촉매 역할을 합니다. 따라서, FIX의 유전적 결핍으로 인한 FIXa 활성의 감소(즉, 혈우병 B) 또는 FIX/IXa의 약리학적 억제는 응고에 여러 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 첫째, FIXa 활성의 억제 또는 소실은 응고 개시를 부분적으로 약화시켜야 합니다. 둘째, FIXa 활성의 억제 또는 손실은 응고의 전파 단계에 중대한 영향을 미쳐 트롬빈 생산의 상당한 감소 또는 제거를 초래해야 합니다. 마지막으로, 전파 단계 동안 트롬빈 생성의 제한은 혈소판 및 인자 V, VIII 및 XI와 같은 상류 응고 인자의 활성화를 감소시킴으로써 응고의 피드백 증폭을 적어도 부분적으로 진압할 것입니다.

활성 부위 불활성화 인자 IXa(FIXai) 또는 FIX에 대한 단일클론 항체(예: 항체 BC2)와 같은 FIX 활성의 억제제는 동맥 혈전증 및 뇌졸중의 다양한 동물 모델을 포함한 여러 동물 모델에서 강력한 항응고 및 항혈전 활성을 나타냈습니다. (Benedict et al., 1991; Choudhri et al., 1999; Feuerstein et al., 1999; Spanier et al., 1998a; Spanier et al., 1997; Spanier et al., 1998b; Toomey et al., 2000) . 일반적으로, 이들 연구는 FIXa 억제제가 동물에서 미분획 헤파린보다 출혈 위험에 대한 항혈전 활성의 비율이 더 높다는 것을 보여주었다. 그러나 이러한 연구에서 유효 용량보다 약간 높은 용량에서 이러한 제제로 치료된 동물은 헤파린과 다르지 않은 출혈 프로필을 보였습니다. 잘 통제된 동물 연구에서의 이러한 경험은 임상 환경에서 FIXa 억제제의 활성을 제어하는 ​​능력이 안전성을 향상시키고 의학적 사용을 용이하게 할 것임을 시사합니다. 또한 FIXai는 합성 패치 혈관 복구 토끼 모델, 심폐 바이패스가 있는 CABG의 개 및 비인간 영장류 모델을 포함하여 항응고제 요법이 필요한 여러 동물 수술 모델에서 헤파린 대체제로서 안전하고 효과적인 것으로 나타났습니다. Spanier 등, 1998a, Spanier 등, 1997, Spanier 등, 1998b). FIXai는 또한 심폐 바이패스가 필요한 몇몇 중환자들에게 성공적으로 사용되었으며, Columbia College of Physicians and Surgeons의 의사들에 의해 체외 막 산소화와 같은 다른 체외 회로 설정에서 자비로운 치료에 성공적으로 사용되었습니다(Spanier et al., 1998a). 기초. 따라서 FIXa는 관상동맥 혈관재생술(CABG 및 PCI 모두)에서 항응고제 요법과 급성 관상동맥 증후군을 앓고 있는 환자의 혈전증 치료 및 예방을 위한 검증된 표적입니다.