Sikkerhet og doseringsevaluering av REG1 antikoagulasjonssystem

Gitt den sentrale rollen til trombose i patobiologien til akutt iskemisk hjertesykdom, har injiserbare (intravenøse eller subkutane) antikoagulanter blitt grunnlaget for medisinsk behandling for pasienter med akutte koronare syndromer (ustabil angina og hjerteinfarkt; ACS) og for de som gjennomgår koronar. revaskulariseringsprosedyrer, enten perkutant eller kirurgisk (Harrington et al., 2004; Popma et al., 2004). For tiden tilgjengelige antikoagulanter inkluderer ufraksjonert heparin (UFH), heparinene med lav molekylvekt (LMWH) og de direkte trombinhemmerne (DTI) (f.eks. rekombinant hirudin, bivalirudin og argatroban). Det nåværende paradigmet både for antikoagulantbruk og for fortsatt utvikling av antitrombotiske legemidler er å etablere en balanse mellom effekt (redusere risikoen for iskemiske hendelser) og sikkerhet (minimere risikoen for blødning) (Harrington et al., 2004). Hvert av de tilgjengelige midlene har en økt risiko for blødning i forhold til placebo.

Den største bivirkningen assosiert med antikoagulantia og antitrombotiske legemidler er blødning, som kan forårsake permanent funksjonshemming og død (Ebbesen et al., 2001; Levine et al., 2004). Generelt har kardiovaskulære klinikere vært villige til å avveie en økt risiko for blødning når et medikament kan redusere de iskemiske komplikasjonene av enten akutte koronare syndromer eller koronare revaskulariseringsprosedyrer. Nyere data har imidlertid antydet at blødningshendelser, spesielt de som krever blodoverføring, har en betydelig innvirkning på utfallet og kostnadene ved behandling av pasienter med ACS. Transfusjonsrater hos pasienter som gjennomgår elektiv koronar bypassoperasjon (CABG) varierer fra 30-60 %, og transfusjon hos disse pasientene er assosiert med økt dødelighet på kort, mellomlang og lang sikt (Bracey et al., 1999; Engoren et al. , 2002; Hebert et al., 1999). Blødning er også den hyppigste og mest kostbare komplikasjonen forbundet med perkutan koronar intervensjon (PCI), med transfusjoner som utføres hos 5-10 % av pasientene til en inkrementell kostnad på $8000-$12,000 (Moscucci, 2002). I tillegg er hyppigheten av signifikant blødning hos pasienter som gjennomgår behandling for ACS også høy, og varierer fra 5 % til 10 % (unntatt pasienter som gjennomgår CABG), med blødning og transfusjon uavhengig assosiert med en betydelig økning i korttidsdødelighet ( Moscucci et al., 2003; Rao et al., 2004). Til tross for den fortsatte utviklingen av nye antitrombotika, eksisterer det derfor et betydelig klinisk behov for sikrere antikoagulasjonsmidler.

For sykehuspasienter med akutt iskemisk hjertesykdom, vil det ideelle antikoagulasjonsmidlet kunne leveres ved intravenøs eller subkutan injeksjon, umiddelbart effektivt, lett doseret for ikke å kreve hyppig overvåking og umiddelbart og forutsigbart reversibelt.

UFH er den eneste antidot-reversible antikoagulanten som for tiden er godkjent for bruk. UFH har imidlertid betydelige begrensninger. For det første har heparin kompleks farmakokinetikk som gjør forutsigbarheten av bruken utfordrende (Granger et al., 1996). For det andre er doseforutsigbarheten til motgiften, protamin, utfordrende, og det er alvorlige bivirkninger forbundet med bruken (Carr og Silverman, 1999; Welsby et al., 2005). Til slutt kan heparin indusere trombocytopeni (HIT) og trombocytopeni med trombose (HITT) (Warkentin, 2005; Warkentin og Greinacher, 2004).

Til tross for disse begrensningene er heparin fortsatt den mest brukte antikoagulanten for sykehusinnlagte pasienter, først og fremst fordi det er "reversibelt". Nyere generasjons antikoagulantia, som LMWH-ene, har forbedret forutsigbarheten til UFH-dosering og krever ikke laboratoriebasert overvåking som en del av deres rutinemessige bruk. HIT og HITT observeres sjeldnere med LMWH-ene, i forhold til UFH, men de har ikke eliminert denne risikoen. To av de tre kommersielt tilgjengelige DTI-ene, lepirudin og argatroban, er spesielt godkjent for bruk hos pasienter som har utviklet eller har en historie med HIT. Bivalirudin er godkjent for bruk som antikoagulant under PCI og gir derfor et attraktivt alternativ til UFH hos pasienter som har HIT. Det er imidlertid ingen direkte og klare motgift for å reversere antikoagulasjonseffektene av LMWH, og heller ikke av DTI, som utgjør en spesiell risiko for bruken av dem hos pasienter som gjennomgår kirurgiske eller perkutane koronare revaskulariseringsprosedyrer (Jones et al., 2002). Blødning hos pasienter behandlet med LMWH eller DTI behandles ved å administrere blodprodukter (inkludert koagulasjonsfaktor).

Rask reversering av medikamentaktivitet kan oppnås ved formulering av et medikament som et infuserbart middel med kort halveringstid, eller via administrering av et andre middel, en motgift, som kan nøytralisere aktiviteten til medikamentet. Korttidsvirkende direkte trombinhemmere som bivalirudin, som kan reverseres ganske enkelt ved å stoppe infusjonen, utvikles som infuserbare antikoagulantia for bruk i CABG-kirurgi (Merry et al., 2004). Imidlertid kan komorbiditetene som nyresvikt, tilstede hos en stor prosentandel av pasienter som gjennomgår CABG (eller PCI) prosedyrer (Al Suwaidi et al., 2002), utelukke rask clearance av stoffet og dermed forsinke reversering av aktivitet, og /eller den relativt store mengde medikament som kreves for å opprettholde antikoagulasjon (dvs. nødvendig for å oppnå effektive steady state-nivåer av et middel med kort halveringstid) kan i betydelig grad interagere med underliggende nyresvikt for å forsterke problemet. Derfor gjenstår det å se om disse legemidlene faktisk vil oppnå rask reversering av antikoagulasjon etter infusjonsstans i målpasientpopulasjonene, og om clearance av selve legemidlet kan forverre nyredysfunksjon.

En alternativ tilnærming til å gi kontrollert antikoagulasjon omfavnet av Regado Biosciences er bruken av et antikoagulasjonsmiddel med middels langvarig virkningsvarighet (~12 timer) som kan oppnå klinisk passende aktivitet ved relativt lave doser, i kombinasjon med et andre middel som er i stand til spesifikt binder til og nøytraliserer den primære antikoagulanten. En slik "medikament-motgift"-kombinasjon kan sikre forutsigbar og sikker nøytralisering og reversering av den antikoagulerende aktiviteten til legemidlet (Rusconi et al., 2004; Rusconi et al., 2002).

Den cellebaserte modellen for koagulasjon (Hoffman et al., 1995; Kjalke et al., 1998; Monroe et al., 1996) (Figur 1) gir den klareste forklaringen til dags dato på hvordan fysiologisk koagulasjon skjer in vivo. Fremgangen til denne modellen i forhold til tidligere beskrivelser av koagulasjonsreaksjonen er at den inkorporerer de cellulære overflatene som de spesifikke koagulasjonsfaktorene akkumuleres på og reagerer på, og forklarer dermed mer nøyaktig fenotypene observert hos individer som mangler eller mangler de forskjellige koagulasjonsfaktorene og blodplatereseptorer.

I følge denne modellen skjer prokoagulantreaksjonen i tre forskjellige trinn, initiering, amplifikasjon og forplantning. Initiering av koagulasjon finner sted på vevsfaktorbærende celler (f.eks. aktiverte monocytter, makrofager og endotelceller). Koagulasjonsfaktor VIIa, som danner et kompleks med vevsfaktor, katalyserer aktiveringen av koagulasjonsfaktorene IX (FIX) og X (FX), som igjen genererer en liten mengde trombin fra protrombin. I amplifikasjonsfasen (også referert til som primingfasen) aktiverer den lille mengden trombin som genereres i initieringsfasen koagulasjonsfaktorene V, VIII og XI og aktiverer også blodplater, som tilfører en overflate hvorpå ytterligere prokoagulerende reaksjoner oppstår. In vivo er de små mengdene av trombin generert under amplifikasjonsfasen ikke tilstrekkelige til å omdanne fibrinogen til fibrin, på grunn av tilstedeværelsen av endogene trombinhemmere kalt serpiner, slik som anti-trombin III, -2-makroglobulin og heparin kofaktor II. Den siste fasen av prokoagulantreaksjonen, forplantning, skjer utelukkende på overflaten av aktiverte blodplater. Under forplantning genereres betydelige mengder FIXa av den FXIa-katalyserte aktiveringen av FIX. FIXa danner et kompleks med sin nødvendige kofaktor FVIIIa, som aktiverer FX. Deretter danner FXa et kompleks med sin nødvendige kofaktor FVa. FXa-FVa-komplekset aktiverer protrombin, noe som fører til en "utbrudd" av trombingenerering og fibrinavsetning. Sluttresultatet er dannelsen av en stabil blodpropp.

Basert på denne modellen spiller FIXa to roller i koagulering. I initieringsfasen spiller FIXa en viktig rolle i å generere små mengder trombin via aktivering av FX til FXa og påfølgende protrombinaktivering. Imidlertid er denne rollen til FIXa i det minste delvis overflødig med den vevsfaktor FVIIa-katalyserte konverteringen av FX til FXa. Den mer kritiske rollen til FIXa forekommer i forplantningsfasen, der FVIIIa/FIXa-enzymkomplekset fungerer som den eneste katalysatoren for FXa-generering på den aktiverte blodplateoverflaten. Derfor er en reduksjon i FIXa-aktivitet, enten på grunn av genetisk mangel i FIX (dvs. hemofili B) eller farmakologisk hemming av FIX/IXa, forventes å ha flere effekter på koagulasjonen. For det første bør hemming eller tap av FIXa-aktivitet delvis dempe starten av koagulasjon. For det andre bør hemming eller tap av FIXa-aktivitet ha en dyp effekt på forplantningsfasen av koagulasjon, noe som resulterer i en betydelig reduksjon eller eliminering av trombinproduksjon. Til slutt vil begrensning av trombingenerering under forplantningsfasen i det minste delvis dempe tilbakekoblingsforsterkning av koagulasjon ved å redusere aktivering av blodplater og oppstrøms koagulasjonsfaktorer som faktor V, VIII og XI.

Hemmere av FIX-aktivitet, slik som aktiv sted-inaktivert faktor IXa (FIXai) eller monoklonale antistoffer mot FIX (f.eks. antistoffet BC2), har utvist potent antikoagulerende og antitrombotisk aktivitet i flere dyremodeller, inkludert forskjellige dyremodeller av arteriell trombose og slag (Benedict et al., 1991; Choudhri et al., 1999; Feuerstein et al., 1999; Spanier et al., 1998a; Spanier et al., 1997; Spanier et al., 1998b; Toomey et al., 2000) . Generelt har disse studiene vist at FIXa-hemmere har et høyere forhold mellom antitrombotisk aktivitet og blødningsrisiko enn ufraksjonert heparin hos dyr. Imidlertid, i disse studiene, ved doser som er marginalt høyere enn den effektive dosen, har dyr behandlet med disse midlene utvist blødningsprofiler som ikke er annerledes enn heparin. En slik erfaring i velkontrollerte dyrestudier tyder på at evnen til å kontrollere aktiviteten til en FIXa-hemmer i kliniske omgivelser vil øke sikkerheten og lette medisinsk bruk. I tillegg har FIXai vist seg å være trygg og effektiv som heparinerstatning i flere kirurgiske dyremodeller som krever antikoagulasjonsbehandling, inkludert kaninmodeller for syntetisk patch vaskulær reparasjon, så vel som hunde- og ikke-menneskelige primatmodeller av CABG med kardiopulmonal bypass ( Spanier et al., 1998a; Spanier et al., 1997; Spanier et al., 1998b). FIXai har også blitt brukt med suksess for flere kritisk syke pasienter som krever kardiopulmonal bypass og i setting av andre ekstrakorporale kretsløp som ekstrakorporeal membranoksygenering (Spanier et al., 1998a) av leger ved Columbia College of Physicians and Surgeons, på en medfølende omsorg basis. Dermed er FIXa et validert mål for antikoagulantbehandling ved koronare revaskulariseringsprosedyrer (både CABG og PCI), og for behandling og forebygging av trombose hos pasienter som lider av akutte koronare syndromer.