전자간증의 발병 기전의 의미

1. 임신, 전자간증 및 면역 조절 태반 및 자궁태반 맥관구조의 변화를 특징으로 하는 자간전증 증후군은 손상된 인간 임신의 주요 관심사입니다. 고혈압, 단백뇨, 과장된 부종이 전형적인 임상증상이다1. 질병의 병인은 불확실하지만, 이식 중 태반 영양막 침습의 결함이 자궁 나선 동맥의 부적절한 리모델링에 기여하여 태반 내 관류 감소의 초점 영역을 시작한다는 것은 잘 확립되어 있습니다2. 태반 허혈의 결과는 내피를 활성화하거나 손상시키기 위해 전신적으로 작용할 수 있는 세포독성 인자의 생성이라고 제안되었습니다3. 자간전증 동안 내피 기능을 손상시키는 것으로 추정되는 태반에 의해 정교화된 요인의 정체는 알려져 있지 않습니다. 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 및 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 염증성 사이토카인은 혈관 내피의 강력한 활성화제로 알려져 있으며 자간전증 동안 내피 기능 장애의 중재자로 제안되었습니다4.

   인간 임신에서 태아 태반 단위의 수용은 태반에 의해 국소적으로 조절되는 것으로 생각되는 모체 면역 관용을 필요로 한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 따라서 인터류킨-10과 같은 항염증성 사이토카인은 자간전증5을 포함한 다양한 임신 장애에서 중요한 역할을 합니다.

   태반 인터류킨은 생식 조직에서 확인되었지만 적응 모체 면역 및 만기 임신 결과를 결정하는 역할은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 모체 자궁 표면에 의한 태반 단위의 수용에는 면역학적 내성 요소가 필요합니다. 국소 항태반 면역은 태반에 의한 흔하지 않은 조직 적합성 Ag, 성장 인자 및 사이토카인의 합성에 의해 수정됩니다. 자궁의 탈락 조직에 있는 면역 세포의 존재는 또한 태반 발달에 대한 물리적 및 면역학적 장벽을 제공합니다6. 태반 단위의 일부 특성은 자궁내막 및 자궁근층 침범을 촉진하고7 다른 특성은 면역 장벽을 수정합니다(예: HLA-G)8. 태반 기능의 이러한 특성은 태반 발달의 형성 단계에서 비정상적일 수 있으므로 추정 자궁 장벽은 얕은 태반 발달과 관련된 인간 임신의 합병증인 자간전증에서 비정상적일 수 있습니다9.

2. 인터루킨-10 인터루킨-10은 원래 인터페론 감마 및 IL-210과 같은 Th-1 유형 사이토카인의 합성을 억제하는 Th2 유형 T 림프구의 생성물로 확인되었습니다. IL-10은 Th2 보조 T 세포, CD4+HT2 세포, 일부 B 세포 림프종 및 비만 세포주에서 분비되는 것으로 알려져 있습니다. 단백질은 N-글리코실화 및 중요한 시스테인 결합의 형성을 포함하는 번역 후 변형을 거칩니다. IL-10은 대식세포-단핵구 부속 세포를 조절함으로써 T 세포와 NK 세포 모두에서 사이토카인 합성을 억제합니다. IL-10은 과립구, 호산구, 비만 세포, B 세포, T 세포 및 NK 세포11에서 반응을 유도합니다. IL-10은 일부 질병 상태에서 염증 반응을 제한하는 데 중요합니다. 대식세포 활성화를 억제하는 IL-10의 능력은 자극 및 억제 사이토카인 사이의 "혼선"에 대한 조사를 허용해야 합니다. IL-10은 자가면역을 이해하는 데 중요하며 항거부반응 요법 개발의 표적 분자입니다12. 이 사이토카인의 Th 유사 반응으로 인해 면역 발달에 적합한 보조제가 됩니다10.

   인간 및 마우스 IL-10은 아미노산 수준에서 73% 상동성입니다. 인간 IL-10은 마우스 세포주에서 활성이지만 인간 세포주는 마우스 IL-10에 반응하지 않습니다.

3. 임신 유지 및 인터루킨-10 생성 인터루킨-10(IL-10)은 자궁내막 및 태반의 상피 세포 및 백혈구에 의해 임신 기간 동안 발현되는 면역억제성 사이토카인입니다. IL-10의 항염증 및 면역 이탈 특성은 잘 알려져 있습니다. 주로 이들은 유형 1 T 헬퍼(Th1) 세포에서 증식 및 전염증성 사이토카인 합성을 억제하고, 대식세포 및 수지상 세포에서 특정 표현형을 프로그래밍하고, 자연 살해(NK) 세포 활성화를 자극함으로써 매개됩니다.

   IL-10은 정상적인 태반 세포(영양막 세포)에서 시험관 내 혼합 림프구 반응을 억제하는 것으로 나타났습니다13. 자궁벽의 모체 골수 유래 세포에는 태반 IL-10 생성에 의해 변형될 수 있는 NK 유사 세포 및 T 세포가 포함됩니다. 국소 모체 항태아 면역 반응의 수정은 재발성 자연유산 환자에게 중요한 것으로 나타났습니다15.

   IL-10은 임신 중 중요한 사이토카인으로 확인되었습니다. IL-10은 황체 성숙 및 프로게스테론 생성에 의한 임신 유지에 관여할 수 있습니다16. 자발적인 낙태 경향이 있는 잘 알려진 마우스 교배에서 IL-10의 결핍이 순 태아 수와 결과를 변경하는 것으로 입증되었습니다17. 쥐를 대상으로 한 종단 연구에서는 임신이 진행됨에 따라 말초혈액에서 IL-10을 비롯한 사이토카인 프로필의 순차적인 변화와 비장 요소의 방출을 보여줍니다18,19. 생쥐에서 임신 후반기의 IL-10 억제는 태아 성장 지연을 유발합니다20. 게다가, 프로게스테론은 T 세포에서 Th2 유형 반응을 증가시키는 것으로 나타났습니다21. 종합하면, 이러한 데이터는 초기 임신이 순환하는 Th2 사이토카인 IL-10의 증가와 관련이 있고 태아 및 태반 성장 및 발달이 적절한 IL-10 생산에 의존한다는 것을 시사합니다. 또는 간단히 말해서 IL-10은 태아 보호 효과가 있을 수 있습니다.

   인간 임신에서 자극된 PBMC에서 IL-2 및 TNF-α보다 IL-10 및 IL-4가 우세한 Th1 유형 염증성 사이토카인에서 Th2 유형 사이토카인으로 사이토카인 생성이 이동합니다. 자간전증 단핵 세포에서 이 균형이 바뀌어 전 염증성 사이토카인 생산에 비해 IL-10이 상대적으로 감소했습니다22.

4. 영양막 운동성 및 침입 능력에 대한 인터루킨-10 탈락막 및 태반에서 발현되는 인터루킨-10은 매트릭스 메탈로프로테이나제 발현을 억제하고 모체 면역 반응의 질에 영향을 미침으로써 융모외 세포영양막 침습을 조절하는 것과 관련이 있습니다.

   시험관 내 세포영양막 침범에는 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9)의 발현이 필요합니다. 최근 논문에서 저자들은 세포영양막세포가 산모의 면역 체계에 측분비 효과를 가질 수 있는 강력한 면역 조절 사이토카인인 인터류킨-10(IL-10)을 생성한다는 것을 보여주었습니다. IL-10 합성은 배양 첫 12시간 후에 극적으로 하향 조절되는 반면, MMP-9 분비는 빠르게 상향 조절되고 세포는 침습성 표현형을 획득합니다.13 이러한 관찰은 IL-10이 세포 영양막 MMP-9 생성의 자가분비 조절제인지 여부를 조사하기 위한 후속 실험을 촉발했습니다. 재조합 IL-10을 cytotrophoblast 배양에 추가하면 단백질 및 mRNA 수준 모두에서 세포의 MMP-9 발현이 상당히 감소했지만, metalloproteinase-3의 조직 억제제의 mRNA 수준에는 영향을 미치지 않았습니다.23 따라서 IL-10은 proteinase/inhibitor 균형을 변경할 수 있습니다. . IL-10 치료는 MMP 활성의 순 감소를 추가로 유발하여 세포영양막 침습성을 감소시켰습니다. 함께, 현재의 데이터는 IL-10이 세포영양막 MMP-9 활성 및 침입성의 자가분비 억제제임을 시사한다.

5. 인터루킨-10과 자간전증의 발생에 대한 논쟁 내피 세포 기능 장애가 자간전증 발병의 주요 원인인 것으로 가정되었습니다. 이 임신 고혈압 질환은 내피 손상과 일치하는 태반, 자궁태반 맥관구조, 신장 및 간의 변화를 특징으로 합니다. 고혈압 및 승압기에 대한 혈관 과민성, 호중구 활성화 및 혈소판 활성화도 자간전증에서 입증되었으며 내피 기능 장애와 일치합니다.24 염증성 사이토카인은 혈관 내피의 강력한 활성화제로 알려져 있으며 자간전증 동안 내피 기능 장애의 중재자로 제안되었습니다.25 종양 괴사 인자 α(TNFα)와 인터루킨 1β(IL-1β), 인터루킨-10(IL-10)은 모두 내피 세포에서 기능적 변화를 유도합니다.26 이러한 염증성 사이토카인과 전자간증(PE)의 발달과의 연관성이 일반적으로 가정되지만 실제 메커니즘과 조절 장애의 방식은 여전히 ​​강력한 논쟁거리입니다. 두 개의 권위 있는 저널에서 저자는 자간전증 태반에서 발생하는 사이토카인 발현의 조절 장애가 태반 조직에서 IL-10 mRNA의 과발현 및 혈장 수준 상승과 함께 발생한다고 설명했습니다(Am J Obstet Gynecol 1999;181:915-20; Obstet Gynecol 2002;100:327-31).27,28 대조적으로, 또 다른 영향력 있는 저널은 IL-10의 혈장 생성 결핍과 IL-10의 혈장 수준 감소를 설명합니다(J Immunology, 1999, 163: 3491-5)29. 저자는 또한 PE 환자의 CTB의 체외 배양에 의해 방출된 IL-10을 측정했습니다. 결과는 또한 PE CTB의 체외 배양에 의한 IL-10 방출의 상당한 변화를 보여줍니다(Cytokine 23 2003;23:119-25)30.

우리는 CTB 자체를 연구하는 것이 자간전증의 병인을 설명하기에 충분하지 않다고 믿었습니다. CTB 자체와 이식 환경에서도 IL-10 및 기타 염증성 사이토카인이 발현됩니다. 우리는 태반 조직을 포함한 현장 표본을 평가할 것을 제안하고 태반 침대 생검은 CTB와 이식 환경의 영향을 모두 포함할 수 있습니다. 게다가, IL-10이 자간전증의 병인에 역할을 하는 경우, 발현 IL-10 수준을 변경하면 PE 표현형이 정상 행동으로 회복될 수 있습니다. 이것이 다음 연구에서 우리의 관찰 목적입니다.