le implicazioni della patogenesi della preeclampsia

1. Gravidanza, preeclampsia e regolazione immunitaria La sindrome preeclampsia, che è caratterizzata da alterazioni della placenta e della vascolarizzazione uteroplacentare, è una delle maggiori preoccupazioni in caso di gravidanza umana compromessa. Ipertensione, proteinuria ed edema esagerato sono sintomi clinici tipici1. Sebbene l'eziologia della malattia sia incerta, è ben noto che un difetto nell'invasione del trofoblasto placentare durante l'impianto contribuisce a un rimodellamento inadeguato delle arterie spirali uterine, dando così inizio a regioni focali di ridotta perfusione all'interno della placenta2. È stato suggerito che una conseguenza dell'ischemia placentare sia la generazione di fattori citotossici che possono agire a livello sistemico per attivare o danneggiare l'endotelio3. L'identità dei fattori elaborati dalla placenta, che presumibilmente compromettono la funzione endoteliale durante la preeclampsia, non è nota. Le citochine infiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e l'interleuchina-1β (IL-1β), sono note per essere potenti attivatori dell'endotelio vascolare e sono state proposte come mediatori della disfunzione endoteliale durante la preeclampsia4.

   È ben noto che l'accettazione dell'unità fetoplacentare nella gravidanza umana richiede tolleranza immunitaria materna, che si pensa sia regolata localmente dalla placenta. Pertanto una citochina antinfiammatoria, come l'interleuchina-10, svolge un ruolo critico in diversi disturbi della gravidanza, inclusa la preeclampsia5.

   Le interleuchine placentari sono state identificate nei tessuti riproduttivi, ma i loro ruoli nell'immunità materna adattativa e nella determinazione degli esiti della gravidanza a termine non sono stati completamente chiariti. L'accettazione dell'unità fetoplacentare da parte della superficie uterina materna richiede un elemento di tolleranza immunologica. L'immunità antiplacentare locale è modificata dalla sintesi di Ag non comuni di istocompatibilità, fattori di crescita e citochine da parte della placenta. La presenza di cellule immunitarie nel tessuto deciduale dell'utero presenta anche una potenziale barriera, sia fisica che immunologica, allo sviluppo della placenta6. Alcune caratteristiche dell'unità fetoplacentare favoriscono l'invasione endometriale e miometriale7 e altre modificano la barriera immunologica (ad es. HLA-G)8. Queste caratteristiche della funzione placentare possono essere anormali nelle fasi formative dello sviluppo placentare, e quindi le presunte barriere uterine possono essere anormali nella preeclampsia, una complicanza della gravidanza umana correlata allo sviluppo placentare superficiale9.

2. Interleuchina-10 L'interleuchina-10 è stata originariamente identificata come il prodotto dei linfociti T di tipo Th2 che inibisce la sintesi delle citochine di tipo Th-1 come l'interferone-gamma e l'IL-210. È noto che IL-10 è secreto dalle cellule T helper Th2, dalle cellule CD4 + HT2 e da alcune linee di linfoma a cellule B e mastociti. La proteina subisce modifiche post-traduzionali che includono la N-glicosilazione e la formazione di legami critici di cisteina. IL-10 inibisce la sintesi delle citochine sia nelle cellule T che nelle cellule NK controllando le cellule accessorie macrofagi-monociti. IL-10 suscita risposte in granulociti, eosinofili, mastociti, cellule B, cellule T e cellule NK11. IL-10 è cruciale nel limitare le risposte infiammatorie in alcuni stati patologici. La capacità di IL-10 di inibire l'attivazione dei macrofagi dovrebbe consentire di indagare sul "cross-talk" tra citochine stimolatrici e inibitorie. IL-10 è importante per comprendere l'autoimmunità e come molecola bersaglio nello sviluppo di terapie anti-rigetto12. Le risposte di tipo Th di questa citochina la rendono un coadiuvante adatto per lo sviluppo dell'immunizzazione10.

   IL-10 umana e di topo sono omologhe al 73% a livello di aminoacidi. L'IL-10 umana è attiva nelle linee cellulari di topo, ma le linee cellulari umane non rispondono all'IL-10 di topo.

3. Mantenimento della gravidanza e produzione di interleuchina-10 L'interleuchina-10 (IL-10) è una citochina immunosoppressiva espressa durante la gravidanza dalle cellule epiteliali e dai leucociti nell'endometrio e nella placenta. Le proprietà antinfiammatorie e di deviazione immunitaria dell'IL-10 sono ben caratterizzate. Principalmente questi sono mediati attraverso l'inibizione della proliferazione e della sintesi di citochine pro-infiammatorie nelle cellule T helper di tipo 1 (Th1), programmando fenotipi specifici nei macrofagi e nelle cellule dendritiche e stimolando l'attivazione delle cellule natural killer (NK).

   È stato dimostrato che IL-10 nelle cellule placentari normali (cellule del trofoblasto) sopprime le risposte linfocitarie miste in vitro13. Le cellule derivate dal midollo osseo materno nella parete uterina includono cellule simili a NK e cellule T14 che possono essere modificate dalla produzione placentare di IL-10. La modifica della risposta immunitaria antifetale materna locale si è dimostrata importante nelle pazienti con aborto spontaneo ricorrente15.

   IL-10 è stato identificato come un'importante citochina in gravidanza. IL-10 può essere coinvolto nel mantenimento della gravidanza attraverso la maturazione del corpo luteo e la produzione di progesterone16. In un noto incrocio di topi che è incline all'aborto spontaneo, è stato dimostrato che una carenza di IL-10 altera il numero netto di feti e l'esito17. Studi longitudinali nei topi dimostrano un cambiamento sequenziale nel profilo delle citochine, inclusa l'IL-10 nel sangue periferico e il rilascio dagli elementi della milza con l'avanzare della gravidanza18,19. L'inibizione dell'IL-10 nella seconda metà della gravidanza nei topi provoca un ritardo della crescita fetale20. Inoltre, è stato dimostrato che il progesterone aumenta le risposte di tipo Th2 nelle cellule T21. Presi insieme, questi dati suggeriscono che la gravidanza precoce è associata ad un aumento della citochina Th2 IL-10 circolante e che la crescita e lo sviluppo fetale e placentare dipendono da un'adeguata produzione di IL-10. O in breve, IL-10 può avere un effetto protettivo sul feto.

   Nella gravidanza umana c'è uno spostamento della produzione di citochine da citochine infiammatorie di tipo Th1 a citochine di tipo Th2 con una predominanza di IL-10 e IL-4 su IL-2 e TNF-α nelle PBMC stimolate. Questo equilibrio è alterato nelle cellule mononucleari preeclamptiche con il risultato alternativo, una diminuzione relativa di IL-10 rispetto alla produzione di citochine pro-infiammatorie22.

4. L'interleuchina-10 sulla motilità del trofoblasto e sulla capacità di invasione L'interleuchina-10, espressa nella decidua e nella placenta, è implicata nella regolazione dell'invasione del citotrofoblasto extravilloso attraverso l'inibizione dell'espressione della metalloproteinasi della matrice e influenzando la qualità della risposta immunitaria materna.

   L'invasione del citotrofoblasto in vitro richiede l'espressione della metalloproteinasi-9 della matrice (MMP-9). In un recente articolo, gli autori hanno dimostrato che i citotrofoblasti producono interleuchina-10 (IL-10), una potente citochina immunomodulante che potrebbe avere effetti paracrini sul sistema immunitario materno. La sintesi di IL-10 è drasticamente sottoregolata dopo le prime 12 ore di coltura, mentre la secrezione di MMP-9 è rapidamente sovraregolata e le cellule acquisiscono un fenotipo invasivo.13 Queste osservazioni hanno spinto i successivi esperimenti a indagare se IL-10 è un regolatore autocrino della produzione di MMP-9 del citotrofoblasto. L'aggiunta di IL-10 ricombinante alle colture di citotrofoblasti ha ridotto significativamente l'espressione di MMP-9 delle cellule sia a livello di proteine ​​che di mRNA, ma non ha influenzato i livelli di mRNA dell'inibitore tissutale della metalloproteinasi-3.23 Pertanto, IL-10 può alterare l'equilibrio proteinasi/inibitore . Il trattamento con IL-10 ha ulteriormente causato una netta diminuzione dell'attività di MMP, riducendo così l'invasività del citotrofoblasto. Insieme, i dati attuali suggeriscono che IL-10 è un inibitore autocrino dell'attività e dell'invasività del citotrofoblasto MMP-9.

5. Controversie sull'interleuchina-10 e lo sviluppo della preeclampsia È stato ipotizzato che la disfunzione delle cellule endoteliali sia un fattore importante nella patogenesi della preeclampsia. Questa malattia ipertensiva della gravidanza è caratterizzata da alterazioni della placenta, della vascolarizzazione uteroplacentare, dei reni e del fegato coerenti con il danno endoteliale. Anche l'ipertensione e l'ipersensibilità vascolare ai pressori, l'attivazione dei neutrofili e l'attivazione delle piastrine sono state dimostrate nella preeclampsia e sono coerenti con la disfunzione endoteliale.24 Le citochine infiammatorie sono note per essere potenti attivatori dell'endotelio vascolare e sono state proposte come mediatori della disfunzione endoteliale durante la preeclampsia.25 Sia il fattore di necrosi tumorale α (TNFα) che l'interleuchina 1 β (IL-1β), l'interleuchina-10 (IL-10) inducono alterazioni funzionali nelle cellule endoteliali.26 Sebbene si presuma generalmente l'associazione di queste citochine infiammatorie con lo sviluppo della preeclampsia (PE), il meccanismo effettivo e le modalità di disregolazione sono ancora oggetto di forte dibattito. In due autorevoli riviste, gli autori hanno descritto una disregolazione dell'espressione delle citochine nella placenta pre-eclamptica, con sovraespressione di IL-10 mRNA nei tessuti della placenta e livelli plasmatici elevati (Am J Obstet Gynecol 1999;181:915-20; Obstet Gynecol 2002;100:327-31).27,28 Al contrario, un'altra influente rivista descrive la carenza nella produzione plasmatica di IL-10 e la diminuzione del livello plasmatico di IL-10 (J Immunology, 1999, 163: 3491-5)29. Gli autori hanno anche misurato l'IL-10 rilasciato dalla coltura in vitro di CTB da pazienti con EP. I risultati mostrano anche un'alternanza significativa nel rilascio di IL-10 mediante coltura in vitro di PE CTB (Cytokine 23 2003;23:119-25)30.

Credevamo che lo studio del CTB in sé non fosse sufficiente per spiegare la patogenesi della preeclampsia. Lo stesso CTB e anche l'ambiente di impianto sono espressi anche da IL-10 e da altre citochine infiammatorie. Suggeriamo di valutare il campione in situ compresi i tessuti della placenta e le biopsie del letto placentare possono includere sia l'influenza del CTB che il suo ambiente di impianto. Inoltre, se IL-10 gioca un ruolo nella patogenesi della preeclampsia, l'alterazione del livello di espressione di IL-10 può ripristinare il normale comportamento del fenotipo PE. Questo è il nostro scopo di osservazione nel seguente studio.