Implikationerna av patogenes av pre-eklampsi

1. Graviditet, havandeskapsförgiftning och immunreglering Preeklampsisyndromet, som kännetecknas av förändringar i placenta och uteroplacentala kärlsystem, är ett stort problem vid försämrad graviditet hos människor. Hypertoni, proteinuri och överdrivet ödem är typiska kliniska symtom1. Även om etiologin för sjukdomen är osäker, är det väl etablerat att en defekt i placenta trofoblastinvasion under implantation bidrar till otillräcklig ombyggnad av uterina spiralartärer, vilket därigenom initierar fokala regioner med minskad perfusion i placenta2. Det har föreslagits att en konsekvens av placenta ischemi är genereringen av cytotoxiska faktorer som kan verka systemiskt för att aktivera eller skada endotelet3. Identiteten för de faktorer som utvecklas av moderkakan, som förmodligen äventyrar endotelfunktionen under havandeskapsförgiftning, är okänd. Inflammatoriska cytokiner, såsom tumörnekrosfaktor-α (TNF-α) och interleukin-1β (IL-1β), är kända för att vara potenta aktivatorer av det vaskulära endotelet och har föreslagits som mediatorer av endoteldysfunktion under preeklampsi4.

   Det är välkänt att acceptansen av fosterplacentalenheten under mänsklig graviditet kräver moderns immuntolerans, som tros regleras lokalt av moderkakan. Därför spelar ett antiinflammatoriskt cytokin, såsom interleukin-10, en avgörande roll vid olika graviditetsstörningar, inklusive havandeskapsförgiftning5.

   Placentala interleukiner har identifierats i reproduktiva vävnader, men deras roll i adaptiv moderns immunitet och bestämning av graviditetsutfall har inte klarlagts helt. Acceptansen av fosterplacentalenheten av moderns livmoderyta kräver ett element av immunologisk tolerans. Lokal antiplacental immunitet modifieras genom syntes av ovanlig histokompatibilitet Ags, tillväxtfaktorer och cytokiner av placentan. Närvaron av immunceller i livmoderns decidualvävnad utgör också en potentiell barriär, både fysisk och immunologisk, för utvecklingen av placenta6. Vissa egenskaper hos den fosterplacenta enheten uppmuntrar endometriell och myometriell invasion7 och andra modifierar den immunologiska barriären (t. HLA-G)8. Dessa egenskaper hos placentafunktionen kan vara onormala i de formativa stadierna av placentautvecklingen, och därför kan de presumtiva livmoderbarriärerna vara onormala vid havandeskapsförgiftning, en komplikation av mänsklig graviditet relaterad till ytlig placentautveckling9.

2. Interleukin-10 Interleukin-10 identifierades ursprungligen som produkten av Th2-typ T-lymfocyter som hämmar syntesen av Th-1-typ cytokiner såsom Interferon-gamma och IL-210. IL-10 är känt för att utsöndras av Th2-hjälpar-T-celler, CD4+HT2-celler och vissa B-cellslymfom och mastcellinjer. Proteinet genomgår posttranslationell modifiering som inkluderar N-glykosylering och bildandet av kritiska cysteinbindningar. IL-10 hämmar cytokinsyntes i både T-celler och NK-celler genom att kontrollera makrofag-monocytaccessoarceller. IL-10 framkallar svar i granulocyter, eosinofiler, mastceller, B-celler, T-celler och NK-celler11. IL-10 är avgörande för att begränsa inflammatoriska svar i vissa sjukdomstillstånd. Förmågan hos IL-10 att hämma makrofagaktivering bör möjliggöra undersökning av "överhörning" mellan stimulerande och hämmande cytokiner. IL-10 är viktigt för att förstå autoimmunitet och som en målmolekyl i utvecklingen av anti-avstötningsterapier12. De Th-liknande svaren från detta cytokin gör det till ett lämpligt adjuvans för immuniseringsutveckling10.

   Human och mus IL-10 är 73 % homologa på aminosyranivå. Humant IL-10 är aktivt i muscellinjer, men humana cellinjer svarar inte på mus-IL-10.

3. Underhåll av graviditet och interleukin-10-produktion Interleukin-10 (IL-10) är ett immunsuppressivt cytokin som uttrycks under hela graviditeten av epitelceller och leukocyter i endometrium och placenta. De antiinflammatoriska och immunavvikande egenskaperna hos IL-10 är väl karakteriserade. Dessa förmedlas huvudsakligen genom hämning av proliferation och pro-inflammatorisk cytokinsyntes i typ 1 T-hjälparceller (Th1), programmering av specifika fenotyper i makrofager och dendritiska celler och stimulering av aktivering av naturliga mördarceller (NK).

   IL-10 har visats i normala placentaceller (trofoblastceller) undertrycka de blandade lymfocytsvaren in vitro13. Maternala benmärgshärledda celler i livmoderväggen inkluderar NK-liknande celler och T-celler14 som kan modifieras av placental IL-10-produktion. Modifiering av moderns lokala antifetala immunsvar har visat sig vara viktigt hos patienter med återkommande spontanaborter15.

   IL-10 har identifierats som ett viktigt cytokin under graviditet. IL-10 kan vara involverad i upprätthållandet av graviditeten genom att den gulkroppen mognar och progesteronproduktion16. I en välkänd muskorsning som är benägen till spontan abort har en brist på IL-10 visats förändra nettofostertalet och resultatet17. Longitudinella studier på möss visar en sekventiell förändring i cytokinprofilen inklusive IL-10 i perifert blod och frisättning från mjältelement när graviditeten fortskrider18,19. IL-10-hämning under andra hälften av graviditeten hos möss orsakar fostertillväxtfördröjning20. Dessutom har progesteron visat sig öka Th2-typsvar i T-celler21. Sammantaget tyder dessa data på att tidig graviditet är associerad med en ökning av cirkulerande Th2-cytokin IL-10 och att foster- och placentatillväxt och -utveckling är beroende av adekvat IL-10-produktion. Eller kort och gott, IL-10 kan ha en fosterskyddande effekt.

   Under mänsklig graviditet sker en förskjutning av cytokinproduktionen från inflammatoriska cytokiner av Th1-typ till cytokiner av Th2-typ med en övervikt av IL-10 och IL-4 över IL-2 och TNF-a i stimulerade PBMC. Denna balans förändrades i preeklamtiska mononukleära celler med det alternativa resultatet, en relativ minskning av IL-10 jämfört med den pro-inflammatoriska cytokinproduktionen22.

4. Interleukin-10 på trofoblastmotilitet och invasionskapacitet Interleukin-10, uttryckt i decidua och placenta, är inblandat i att reglera extravillös cytotrofoblastinvasion genom att hämma uttryck av matrixmetalloproteinas och påverka kvaliteten på moderns immunsvar.

   Cytotrofoblastinvasion in vitro kräver uttryck av matrismetalloproteinas-9 (MMP-9). I en färsk artikel visade författarna att cytotrofoblaster producerar interleukin-10 (IL-10), ett potent immunmodulerande cytokin som kan ha parakrina effekter på moderns immunsystem. IL-10-syntesen nedregleras dramatiskt efter de första 12 timmarna av odlingen, medan MMP-9-utsöndringen snabbt uppregleras och cellerna får en invasiv fenotyp.13 Dessa observationer föranledde de efterföljande experimenten att undersöka om IL-10 är en autokrin regulator av cytotrofoblast MMP-9-produktion. Tillsats av rekombinant IL-10 till cytotrofoblastkulturer minskade signifikant cellernas MMP-9-uttryck på både protein- och mRNA-nivåer, men påverkade inte mRNA-nivåerna av vävnadshämmaren av metalloproteinas-3.23. Således kan IL-10 förändra proteinas/inhibitorbalansen . IL-10-behandling orsakade ytterligare en nettominskning av MMP-aktivitet, vilket minskade cytotrofoblast-invasiviteten. Tillsammans antyder nuvarande data att IL-10 är en autokrin hämmare av cytotrofoblast MMP-9-aktivitet och invasivitet.

5. Kontroverser av interleukin-10 och utvecklingen av preeklampsi Endotelcellsdysfunktion har antagits vara en stor bidragande orsak till patogenesen av havandeskapsförgiftning. Denna hypertensiva graviditetssjukdom kännetecknas av förändringar i moderkakan, uteroplacentala vaskulaturen, njurarna och levern i överensstämmelse med endotelskada. Hypertoni och vaskulär överkänslighet mot pressorer, neutrofilaktivering och trombocytaktivering har också visats vid havandeskapsförgiftning och överensstämmer med endoteldysfunktion.24 Inflammatoriska cytokiner är kända för att vara potenta aktivatorer av det vaskulära endotelet och har föreslagits som mediatorer av endotelial dysfunktion under havandeskapsförgiftning.25 Både tumörnekrosfaktor α (TNFα) och interleukin 1 β (IL-1β), interleukin-10 (IL-10) inducerar funktionella förändringar i endotelceller.26 Även om associeringen av dessa inflammatoriska cytokiner med utvecklingen av havandeskapsförgiftning (PE) allmänt antas, är den faktiska mekanismen och sätten för dysreglering fortfarande i stark debatt. I två auktoritativa tidskrifter beskrev författarna en dysreglering av cytokinuttryck som förekommer i den preeklamtiska placentan, med överuttryck av IL-10 mRNA i placentavävnader och förhöjd plasmanivå (Am J Obstet Gynecol 1999;181:915-20; Obstet Gynecol 2002;100:327-31).27,28 Däremot beskriver en annan inflytelserik tidskrift brist i plasmaproduktion av IL-10 och sjunkande plasmanivå av IL-10 (J Immunology, 1999, 163: 3491-5)29. Författare mätte också IL-10 frisatt genom in vitro-odling av CTB från PE-patienter. Resultaten visar också signifikant växling i IL-10-frisättning genom in vitro-odling av PE CTB (Cytokine 23 2003;23:119-25)30.

Vi trodde att det inte räcker att studera CTB i sig för att förklara patogenesen av havandeskapsförgiftning. CTB själv, och även implantationsmiljön uttrycks också IL-10 och andra inflammatoriska cytokiner. Vi föreslår att bedöma in situ-provet inklusive placentavävnader och placentabäddsbiopsier kan inkludera både påverkan av CTB och dess implantationsmiljö. Dessutom, om IL-10 spelar en roll i patogenesen av havandeskapsförgiftning, kan förändring av uttrycket IL-10-nivå återställa PE-fenotypen till normalt beteende. Detta är vårt syfte med observation i följande studie.