신장 이식 후 어린이의 만성 동종이식 신병증 치료를 위한 Sirolimus 사용에 대한 파일럿 연구

프로토콜 시놉시스

연구 제목: 만성 동종이식 신병증이 있는 소아 신장 이식에서 질병 진행을 예방하거나 역전시키기 위해 Sirolimus 또는 Mycophenolate Mofetil을 사용하는 두 가지 만성 면역억제 프로토콜에 대한 단일 센터, 전향적, 무작위, 통제 연구

짧은 제목: Winnipeg-CAN-1

임상 시험: 4상

목적: 이 전향적, 무작위, 대조 연구는 어린이의 만성 동종이식 신병증(CAN) 치료에서 두 가지 다른 만성 면역억제 프로토콜의 효과를 평가합니다. 하나의 프로토콜은 미코페놀레이트 모페틸(MMF)을 포함하는 표준 면역억제를 계속할 것이고, 다른 하나는 MMF를 시롤리무스로 대체할 것입니다.

주요 목표는 다음과 같습니다.

· 영상 분석에 의한 간질 섬유증의 정량화 및 검증된 표준화된 방법을 사용하여 순차적인 신장 생검의 전향적 조직학적 평가로 측정된 CAN의 진행 속도 감소에서 MMF와 비교하여 CAN이 확립된 소아 신장 이식 수용자에서 시롤리무스 치료의 효과를 평가합니다. 채점 스키마(Banff 97 기준).

2차 목표는 다음과 같습니다.

• 연구 기간 동안 혈청 크레아티닌 및 수정된 사구체 여과율(GFR)의 변화로 측정된 CAN의 진행과 관련된 임상적 악화 속도를 늦추는 데 MMF와 비교하여 CAN이 확립된 소아 신장 이식 수용자에서 시롤리무스 치료의 효과를 평가하기 위해 기간.
• 순차 신장 생검의 전향적 조직학적 평가에 의해 확인된 후기 AR의 발병률에 대한 MMF와 비교하여 CAN이 확립된 소아 신장 이식 수용자에서 시롤리무스 치료의 효과를 분석합니다.
• 투석 복귀, 재이식 또는 요독 합병증으로 인한 사망으로 정의되는 이식 실패 발생률에 대한 MMF와 비교하여 CAN이 확립된 소아 신장 이식 수용자에서 시롤리무스 치료의 효과를 분석합니다.
• 세포외 기질 단백질 발현의 면역조직화학적 동정 및 이미지 분석에 의한 리모델링 및 정량화를 통해 MMF와 비교하여 시롤리무스로 처리된 확립된 CAN을 가진 소아 신장 이식 수용자에서 섬유증의 분자 마커 발현의 차이를 분석합니다.

연구 설계: 이 연구는 생검으로 입증된 CAN이 있고 기능하는 신장 이식을 받은 소아 환자를 대상으로 한 전향적, 단일 센터, 무작위, 통제 시험이 될 것입니다. 이 연구는 CAN 치료를 위한 두 가지 만성 면역 억제 요법의 효능을 비교하도록 설계되었습니다. 프로토콜 생검 또는 CAN의 임상적 의심에 대해 수행된 생검에서 CAN이 입증된 환자(1-17세)는 등록을 고려할 것입니다. 적격한 환자가 등록되고 치료는 두 치료 그룹 중 하나 사이에서 무작위로 이루어집니다. 그룹 A는 저용량 타크롤리무스 및 프레드니손과 함께 시롤리무스를 받고; 그룹 B는 MMF, 저용량 타크로리무스 및 프레드니손인 현재 지역 표준 요법을 받게 됩니다. 다른 모든 이식 치료는 표준 현지 관행에 따릅니다.

연구 참가자는 2년 동안 추적 관찰되며 1년 및 2년에 프로토콜 생검을 받게 됩니다. 이러한 생검의 시기는 이미 계획된 프로토콜 생검과 일치합니다. 임상, 실험실 및 조직학적 데이터는 CAN 및 간질 섬유증의 범위를 측정하는 미리 정의된 기준에 따라 효능을 결정하기 위해 전향적으로 수집될 것입니다. 연구 방문은 최저 수준에 따라 약물 투여량을 적정하기 위해 연구 시작 시 매주 방문하는 것을 제외하고 일상적인 클리닉 방문과 일치할 것입니다. 혈액 및 소변 검사, 혈압 모니터링, 정기 소변 수집 및 핵 GFR 검사는 정상적인 임상 치료 프로토콜에 따라 수행됩니다. 추가 약동학 시험은 3개월 및 12개월에 시행됩니다.

참가자는 2년 동안 등록되며 2년 동안 연구 프로토콜에 따라 추적됩니다. 40명의 환자가 등록됩니다.

복용량, 경로 및 복용량 요법:

그룹 A에 무작위 배정된 환자는 연구 1일에 시롤리무스 3mg/m2의 초기 경구 부하 용량을 2분할 용량(1.5mg/m2/용량 bid)으로 받게 됩니다. 연구 2일째부터 환자는 12시간마다 1mg/m2/일을 분할 용량(0.5mg/m2/용량)으로 경구 투여받습니다. 12시간 최저 농도의 치료 약물 모니터링은 1-4주에 수행되고, 첫 3개월 동안 매월, 그 다음에는 최소 3개월마다 수행되며, 8주 사이의 12시간 최저 농도를 달성하기 위해 용량 조정이 이루어집니다. ng/ml 및 12ng/ml.

그룹 B로 무작위 배정된 환자는 연구 1일부터 12시간마다 MMF 1200mg/m2/일을 분할 용량(600mg/m2/용량)으로 계속 경구 투여받게 됩니다. 1-4주, 그 후 처음 3개월 동안 매달, 그 다음에는 적어도 3개월마다, 12시간 최저 마이코페놀산(MPA) 수치가 2.0mg/ml에서 4.0mg/ml 사이가 되도록 용량을 조절합니다. ml.

안전 측정:

후속 조치 기간 동안 AE, 활력 징후 및 실험실 매개변수(임상 화학, 혈액학 및 소변 검사)를 모니터링하여 안전성을 결정합니다. 특히, 감염, 악성 종양, 빈혈(sirolimus), 혈소판 감소증(sirolimus), 고지혈증(sirolimus), 백혈구 감소증(MMF) 및 GI 효과(MMF)와 같은 알려진 약물 부작용과 관련된 징후 및 증상. 신장 기능의 일련의 모니터링은 생검에서 확인될 급성 거부 또는 약물 독성을 나타낼 것입니다.

1차 효능 및 2차 종점:

CAN의 정량적 변화는 효능을 결정하는 데 사용될 것입니다. 연구 등록 후 12개월 및 24개월에 프로토콜 신장 동종이식 생검을 수행하고 이식 후 1, 3, 6개월에 수행되는 스크리닝 기간 동안 정기적인 프로토콜 감시 생검에서 얻은 기준선 조직학과 비교하고 매년 그후에. CAN의 양은 Banff 97 스키마에 따라 CAN의 특징적인 조직학적 변화의 반정량적 스코어링에 의해 측정될 것이며 간질 섬유증은 이미지 분석을 사용하여 정량화될 것입니다.

2차 종점에는 신장 기능의 변화, 단백뇨, 급성 거부율, 이식편 생존 및 면역조직화학에 의한 간질 기질 리모델링에 중요한 단백질 발현이 포함됩니다. 신장 기능은 각 임상 방문 시 모니터링되고 연구 기간 동안 기준선 기능과 비교됩니다. 또한, 체표면적에 대해 보정된 GFR의 정량적 평가는 핵 GFR 측정에 의해 기준선, 1년 및 2년에 얻어질 것입니다. 단백뇨는 기준선에서 24시간 소변 수집 및 연구 기간 동안 6개월마다 또는 스팟 단백질:크레아티닌 비율에 의해 정량화됩니다.

통계 분석:

데이터는 평균 ± 표준 편차로 표현됩니다. 정량적 TFR은 시간 경과에 따른 TFR의 변화(DTFR) 및 기준선으로부터의 백분율 변화(%DTFR)를 사용하여 그룹 간에 비교됩니다. Student's t-test는 일차 종점에 대한 그룹 간의 변화를 비교하는 데 사용됩니다. 단방향 ANOVA는 여러 시점에 대한 중요한 변화를 감지하는 데 사용되고 다중 ANOVA는 간격 변수 간의 상관 관계를 조사하는 데 사용됩니다. 다중 회귀 분석은 독립적일 수 있는 서로 다른 양적 변수의 예측 값을 결정하는 데 사용됩니다. 비모수 변수는 Wilcoxon Signed Rank Test를 사용하여 분석하고 Quade 테스트를 사용하여 시간 경과에 따른 치료 차이를 분석합니다. <0.05의 차이는 중요한 것으로 간주됩니다.