Pilotundersøgelse af brugen af Sirolimus til behandling af kronisk allograft nefropati hos børn efter nyretransplantation
Fase 4 randomiseret, kontrolleret undersøgelse, der sammenligner sirolimus og mycophenolatmofetil for at forhindre eller vende progression i pædiatriske nyretransplantationer med kronisk allograft nefropati
Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om behandling med sirolimus i kombination med lavdosis tacrolimus og prednison er effektiv til behandling af kronisk allograft nefropati (progressiv ardannelse) hos børn, der tidligere har fået en nyretransplantation. Denne behandling sammenlignes med standardbehandlingen, som bruger lavdosis tacrolimus, mycophenolatmofetil og prednison.
Dette studie er et pilotstudie, der vil afgøre, om behandling med sirolimus reducerer eller forbedrer frekvensen af ardannelse, der ses ved nyrebiopsi af den transplanterede nyre over tid, sammenlignet med børn, der fortsætter med at blive behandlet med mycophenolatmofetil.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
PROTOKOLSYNOPSIS
Undersøgelsens titel: Et enkelt center, prospektivt, randomiseret, kontrolleret studie af to kroniske immunsuppressive protokoller, der bruger sirolimus eller mycophenolatmofetil til at forhindre eller vende sygdomsprogression i pædiatriske nyretransplantationer med kronisk allograft nefropati
Kort titel: Winnipeg-CAN-1
Klinisk forsøg: Fase-IV
Formål: Denne prospektive, randomiserede, kontrollerede undersøgelse vil evaluere effektiviteten af to forskellige kroniske immunsuppressive protokoller i behandlingen af kronisk allograft nefropati (CAN) hos børn. Den ene protokol fortsætter med standard immunsuppression, som inkluderer mycophenolatmofetil (MMF), og den anden vil erstatte MMF med sirolimus.
Det primære mål er som følger:
· At evaluere effektiviteten af behandling med sirolimus hos pædiatriske nyretransplanterede patienter med etableret CAN sammenlignet med MMF til at reducere hastigheden af progression af CAN målt ved prospektiv histologisk evaluering af sekventielle nyrebiopsier ved brug af kvantificering af interstitiel fibrose ved billedanalyse og en valideret standardiseret scoringsskema (Banff 97 kriterier).
De sekundære mål er som følger:
- At evaluere effektiviteten af behandling med sirolimus hos pædiatriske nyretransplanterede modtagere med etableret CAN sammenlignet med MMF ved at nedsætte hastigheden af klinisk forringelse forbundet med progression af CAN målt ved ændringen af serumkreatinin og korrigeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) i løbet af undersøgelsen periode.
- At analysere effekten af behandling med sirolimus hos pædiatriske nyretransplanterede modtagere med etableret CAN sammenlignet med MMF på forekomsten af sen AR som identificeret ved prospektiv histologisk evaluering af sekventielle nyrebiopsier.
- At analysere effekten af behandling med sirolimus hos pædiatriske nyretransplanterede patienter med etableret CAN sammenlignet med MMF på forekomsten af graftsvigt som defineret ved tilbagevenden til dialyse, retransplantation eller død som følge af uremiske komplikationer.
- At analysere forskellene i ekspressionen af molekylære markører for fibrose hos pædiatriske nyretransplanterede modtagere med etableret CAN behandlet med sirolimus sammenlignet med MMF ved immunhistokemisk identifikation af ekstracellulær matrixproteinekspression og remodellering og kvantificering ved billedanalyse.
Undersøgelsesdesign: Studiet vil være et prospektivt, enkeltcenter, randomiseret, kontrolleret forsøg med pædiatriske patienter med fungerende nyretransplantationer, som har biopsi-bevist CAN. Studiet er designet til at sammenligne effektiviteten af to kroniske immunsuppressionsregimer beregnet til behandling af CAN. Patienter (i alderen 1-17 år), som har påvist CAN på protokolbiopsi eller på biopsi udført for klinisk mistanke om CAN, vil blive overvejet til optagelse. Berettigede patienter vil blive indskrevet, og behandlingen vil blive randomiseret mellem en af to behandlingsgrupper: Gruppe A vil modtage sirolimus i kombination med lavdosis tacrolimus og prednison; Gruppe B vil modtage den nuværende lokale standardbehandling, som er MMF, lavdosis tacrolimus og prednison. Al anden transplantationsbehandling vil være i overensstemmelse med standard lokal praksis.
Studiedeltagere vil blive fulgt i en periode på 2 år og vil gennemgå protokolbiopsier efter 1 og 2 år. Tidspunktet for disse biopsier vil falde sammen med allerede planlagte protokolbiopsier. Kliniske, laboratorie- og histologiske data vil blive indsamlet prospektivt for at bestemme effektiviteten i henhold til foruddefinerede kriterier, der måler omfanget af CAN og interstitiel fibrose. Studiebesøg vil falde sammen med rutinemæssige klinikbesøg, bortset fra ugentlige besøg ved studiestart for at titrere lægemiddeldosering i henhold til bundniveauer. Blod- og urinprøver, blodtryksovervågning, tidsbestemte urinopsamlinger og nuklear GFR-test vil blive udført i henhold til de normale kliniske plejeprotokoller. Yderligere farmakokinetisk test vil finde sted efter 3 og 12 måneder.
Deltagerne vil blive tilmeldt over en 2-årig periode og vil blive fulgt i henhold til undersøgelsesprotokol i 2 år. 40 patienter vil blive indskrevet.
Doseringer, rute og dosisregime:
Patienter randomiseret til gruppe A vil modtage en indledende oral startdosis på 3 mg/m2 sirolimus i 2 opdelte doser (1,5 mg/m2/dosis to gange dagligt) på undersøgelsesdag 1. Fra undersøgelsesdag 2 vil patienter modtage 1 mg/m2/dag oralt i opdelte doser (0,5 mg/m2/dosis) hver 12. time. Terapeutisk lægemiddelovervågning af 12-timers bundkoncentrationer vil blive udført i uge 1-4, derefter månedligt i de første 3 måneder, derefter mindst hver 3. måned, og dosisjusteringer vil blive foretaget for at opnå 12-timers lave niveauer mellem 8. ng/ml og 12 ng/ml.
Patienter, der er randomiseret til gruppe B, vil fortsat modtage MMF 1200 mg/m2/dag oralt i opdelte doser (600 mg/m2/dosis) hver 12. time startende på undersøgelsesdag 1. Terapeutisk lægemiddelmonitorering af 12-timers bundkoncentrationer vil blive udført kl. uge 1-4, derefter månedligt i de første 3 måneder, derefter mindst hver 3. måned, og dosisjusteringer vil blive foretaget for at opnå 12-timers lave mycophenolsyre (MPA) niveauer på mellem 2,0 mg/ml og 4,0 mg/ ml.
Sikkerhedsmålinger:
Sikkerheden vil blive bestemt ved at overvåge AE'er, vitale tegn og laboratorieparametre (klinisk kemi, hæmatologi og urinanalyse) under opfølgningsperioden. Især tegn og symptomer forbundet med kendte medicinbivirkninger såsom infektion, malignitet, anæmi (sirolimus), trombocytopeni (sirolimus), hyperlipidæmi (sirolimus), leukopeni (MMF) og GI-effekter (MMF). Seriel monitorering af nyrefunktionen vil indikere akut afstødning eller lægemiddeltoksicitet, som skal bekræftes ved biopsi.
Primær effektivitet og sekundære endepunkter:
Kvantitative ændringer i CAN vil blive brugt til at bestemme effektiviteten. Protokol nyre-allotransplantatbiopsier vil blive udført 12 og 24 måneder efter studieindskrivning og vil blive sammenlignet med baseline-histologien opnået fra rutineprotokolovervågningsbiopsier i screeningsperioden, som udføres 1, 3, 6 12 måneder efter transplantation og årligt derefter. Mængden af CAN vil blive målt ved semi-kvantitativ scoring af histologiske ændringer, der er karakteristiske for CAN i henhold til Banff 97-skemaet, og interstitiel fibrose vil blive kvantificeret ved hjælp af billedanalyse.
Sekundære endepunkter omfatter ændringer i nyrefunktionen, proteinuri, hastigheder for akut afstødning, transplantatoverlevelse og ekspressionen af proteiner, der er vigtige ved remodellering af interstitiel matrix ved immunhistokemi. Nyrefunktionen vil blive overvåget ved hvert klinisk besøg og vil blive sammenlignet med baseline-funktionen i løbet af undersøgelsen. Derudover vil kvantitativ vurdering af GFR korrigeret for kropsoverfladeareal blive opnået ved baseline, 1 og 2 år, ved nuklear GFR-måling. Proteinuri vil blive kvantificeret ved 24-timers urinopsamling ved baseline og hver 6. måned under undersøgelsen eller ved spotprotein:kreatinin-forhold.
Statistisk analyse:
Data er udtrykt som middel ± standardafvigelse. Kvantitativ TFR vil blive sammenlignet mellem grupper, der bruger ændringen i TFR over tid (DTFR) og den procentvise ændring fra baseline (%DTFR). Elevens t-test vil blive brugt til at sammenligne ændringen mellem grupperne for det primære endepunkt. Envejs ANOVA vil blive brugt til at detektere signifikant ændring for flere tidspunkter og multiple ANOVA til at undersøge korrelation mellem intervalvariabler. Multipel regressionsanalyse bruges til at bestemme den prædiktive værdi af forskellige, muligvis uafhængige kvantitative variable. Ikke-parametriske variabler vil blive analyseret ved hjælp af Wilcoxon Signed Rank Test, og behandlingsforskelle over tid ved hjælp af Quade-testen. En forskel på <0,05 anses for signifikant.
Undersøgelsestype
Tilmelding
Fase
- Fase 4
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Manitoba
-
Winnipeg, Manitoba, Canada, R3A 1S1
- Children's Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alle mandlige eller kvindelige patienter under 17 år.
- Patienten har gennemgået en nyretransplantation fra en dødelig eller levende donor med kompatibel ABO-blodtype.
- Patienten er mere end 12 måneder efter transplantationen.
- Allotransplantatet viser histologiske ændringer i overensstemmelse med CAN i henhold til Banff 97 klassifikationsskemaet (minimum af ct1 og ci1 score for henholdsvis tubulær atrofi og interstitiel fibrose).
Ekskluderingskriterier:
- Patienten, eller i tilfælde af at patienten er mindreårig, patientens forælder(e) eller deres juridiske repræsentant, er blevet fuldt informeret og vil ikke give informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.
- Allotransplantatet demonstrerer histologiske ændringer på tidspunktet for tilmelding i overensstemmelse med akut allotransplantatafstødning Grad Ia eller værre ifølge Banff 97 klassifikationsskemaet (minimum af t2 og i2 score for henholdsvis tubulitis og interstitiel inflammation).
- Patienten er kendt for at være allergisk eller intolerant over for MMF, sirolimus eller nogen af deres kendte metabolitter.
- Patienten, for hvem rutineprotokol nyrebiopsi er kontraindiceret.
- Patienter, hvis vedligeholdelsesimmunsuppression ikke inkluderer både tacrolimus og prednison på tidspunktet for studieindskrivning.
- Patienter tidligere behandlet med sirolimus.
- Patienten kræver løbende dosering med et systemisk immunsuppressivt lægemiddel ved studiestart af enhver anden grund end nyretransplantation.
- Patienten og/eller donoren er kendt for at være HIV- eller HCV-positiv.
- Patienten har signifikant leversygdom, defineret som at have i løbet af de sidste 28 dage kontinuerligt forhøjede ASAT (SGOT) og/eller ALAT (SGPT) niveauer større end 3 gange den øvre værdi af det normale område af undersøgelsesstedet.
- Patienten har vedvarende leukopeni (WBC <3,0 x109/L).
- Patienten har vedvarende trombocytopeni (<100 x109/L).
- Patienten har allerede eksisterende signifikant hyperlipidæmi (total kolesterol >7,8 mmol/L), som ikke reagerer på medicinsk behandling.
- Patienten har allerede eksisterende forhøjede triglycerider, som ikke reagerer på medicinsk behandling.
- Patienten med malignitet eller anamnese med malignitet bortset fra succesfuldt behandlet Wilms tumor (2 år) eller ikke-metastatisk basal- eller pladecellekarcinom i huden, der er blevet behandlet med succes.
- Patienten har betydelige, ukontrollerede samtidige infektioner og/eller svær diarré, opkastning eller aktivt mavesår.
- Patienten har tidligere modtaget eller modtager en anden organtransplantation end nyre.
- Patienten tager eller har taget et forsøgslægemiddel inden for de seneste 28 dage eller deltager i øjeblikket i et andet klinisk interventionsforsøg.
- Patienter med den recidiverende, ikke-diarré form af hæmolytisk-uræmisk syndrom.
- Det er usandsynligt, at patienten overholder protokollen.
- Patienten har enhver form for stofmisbrug, psykiatrisk lidelse eller tilstand, som efter efterforskerens opfattelse kan ugyldiggøre kommunikationen med efterforskeren
- Seksuelt aktive kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, eller som ikke samtykker til effektiv prævention.
- Patienten er under 6 år.
- Patienten har signifikant og vedvarende EBV-aktivitet målt ved PCR-amplifikation fra blodprøver.
- Patienten har tidligere haft lymfoproliferativ sygdom efter transplantation.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
histologisk kvantificering af interstitiel fibrose efter 2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
Nyrefunktion ved 1 og 2 år.
|
|
Proteinuri ved 2 år.
|
|
Frihed for akut afstødning og grafttab over den 2-årige undersøgelsesperiode.
|
|
Kumulativ forekomst og prævalens af uønskede hændelser og alvorlige bivirkninger over den 2-årige undersøgelsesperiode.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Tom D. Blydt-Hansen, MD, University of Manitoba, Manitoba Institute of Child Health
Publikationer og nyttige links
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- WINNIPEG-CAN-1
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .