Пилотное исследование по применению сиролимуса для лечения хронической нефропатии аллотрансплантата у детей после трансплантации почки

ПРОТОКОЛ СИНТАКСИС

Название исследования: Одноцентровое, проспективное, рандомизированное, контролируемое исследование двух хронических иммунодепрессивных протоколов с использованием сиролимуса или микофенолата мофетила для предотвращения или обратного прогрессирования заболевания при педиатрической трансплантации почек с хронической нефропатией аллотрансплантата

Краткое название: Виннипег-CAN-1

Клинические испытания: Фаза-IV

Цели: это проспективное рандомизированное контролируемое исследование оценит эффективность двух различных протоколов хронической иммуносупрессии при лечении хронической нефропатии аллотрансплантата (CAN) у детей. В одном протоколе будет продолжена стандартная иммуносупрессия, включающая микофенолата мофетил (ММФ), а в другом ММФ будет заменен сиролимусом.

Основная цель заключается в следующем:

· Оценить эффективность лечения сиролимусом у педиатрических реципиентов почечного трансплантата с установленным КАН по сравнению с ММФ в снижении скорости прогрессирования КАН по данным проспективной гистологической оценки последовательных биопсий почек с использованием количественного определения интерстициального фиброза с помощью анализа изображений и утвержденного стандартизированного схема оценки (критерии Банфа 97).

Второстепенные цели заключаются в следующем:

• Оценить эффективность лечения сиролимусом у детей, реципиентов почечного трансплантата, с установленной КАН по сравнению с ММФ в замедлении скорости клинического ухудшения, связанного с прогрессированием КАН, измеряемой изменением креатинина в сыворотке и скорректированной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) в течение исследования. период.
• Проанализировать влияние лечения сиролимусом у детей-реципиентов почечного трансплантата с установленным CAN по сравнению с MMF на частоту позднего АР, выявленную при проспективной гистологической оценке последовательных биопсий почек.
• Проанализировать влияние лечения сиролимусом у детей-реципиентов почечного трансплантата с установленной CAN по сравнению с MMF на частоту отторжения трансплантата, определяемую возвращением к диализу, повторной трансплантацией или смертью от уремических осложнений.
• Проанализировать различия в экспрессии молекулярных маркеров фиброза у детей-реципиентов почечного трансплантата с установленным CAN, получавших сиролимус, по сравнению с MMF, путем иммуногистохимической идентификации экспрессии белков внеклеточного матрикса, а также ремоделирования и количественной оценки с помощью анализа изображений.

Дизайн исследования: исследование будет проспективным, одноцентровым, рандомизированным, контролируемым с участием педиатрических пациентов с функционирующим трансплантатом почки, у которых имеется CAN, подтвержденная биопсией. Исследование предназначено для сравнения эффективности двух режимов хронической иммуносупрессии, предназначенных для лечения КАН. Пациенты (в возрасте от 1 до 17 лет), у которых CAN продемонстрирована при протокольной биопсии или при биопсии, выполненной при клиническом подозрении на CAN, будут рассматриваться для включения в исследование. Подходящие пациенты будут включены в исследование, и лечение будет рандомизировано между одной из двух групп лечения: группа А будет получать сиролимус в сочетании с низкими дозами такролимуса и преднизолона; Группа В будет получать текущую местную стандартную терапию, состоящую из ММФ, низких доз такролимуса и преднизолона. Все остальные операции по пересадке будут осуществляться в соответствии со стандартной местной практикой.

Участники исследования будут находиться под наблюдением в течение 2 лет, а через 1 и 2 года им будет проведена протокольная биопсия. Сроки этих биопсий совпадут с уже запланированными биопсиями протокола. Клинические, лабораторные и гистологические данные будут собираться проспективно для определения эффективности в соответствии с заранее определенными критериями, измеряющими степень КАН и интерстициального фиброза. Визиты в рамках исследования будут совпадать с обычными визитами в клинику, за исключением еженедельных визитов в начале исследования для титрования дозы препарата в соответствии с минимальными уровнями. Анализы крови и мочи, мониторинг артериального давления, сбор мочи за определенное время и ядерное тестирование СКФ будут проводиться в соответствии с обычными клиническими протоколами. Дополнительные фармакокинетические испытания будут проводиться через 3 и 12 месяцев.

Участники будут зарегистрированы в течение 2-летнего периода и будут сопровождаться в соответствии с протоколом исследования в течение 2 лет. Будет зарегистрировано 40 пациентов.

Дозировки, путь и режим дозирования:

Пациенты, рандомизированные в группу А, будут получать пероральную нагрузочную дозу сиролимуса 3 мг/м2, разделенную на 2 приема (1,5 мг/м2/доза 2 раза в день) в 1-й день исследования. Начиная со 2-го дня исследования, пациенты будут получать 1 мг/м2/день перорально в несколько приемов (0,5 мг/м2/доза) каждые 12 часов. Терапевтический мониторинг 12-часовых минимальных концентраций будет проводиться на 1-4 неделе, затем ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем, по крайней мере, каждые 3 месяца, и будет производиться коррекция дозы для достижения 12-часовых минимальных концентраций между 8 нг/мл и 12 нг/мл.

Пациенты, рандомизированные в группу B, продолжат получать ММФ в дозе 1200 мг/м2/сут перорально в несколько приемов (600 мг/м2/доза) каждые 12 часов, начиная с 1-го дня исследования. Терапевтический мониторинг 12-часовых минимальных концентраций препарата будет проводиться в недели 1-4, затем ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем, по крайней мере, каждые 3 месяца, и корректировка дозы будет производиться для достижения 12-часового минимального уровня микофеноловой кислоты (МФК) от 2,0 мг/мл до 4,0 мг/мл. мл.

Измерения безопасности:

Безопасность будет определяться мониторингом нежелательных явлений, показателей жизнедеятельности и лабораторных параметров (клиническая химия, гематология и анализ мочи) в течение периода наблюдения. В частности, признаки и симптомы, связанные с известными побочными эффектами лекарств, такими как инфекции, злокачественные новообразования, анемия (сиролимус), тромбоцитопения (сиролимус), гиперлипидемия (сиролимус), лейкопения (MMF) и желудочно-кишечные эффекты (MMF). Серийный мониторинг почечной функции укажет на острое отторжение или токсичность препарата, что должно быть подтверждено биопсией.

Первичная эффективность и вторичные конечные точки:

Количественные изменения в CAN будут использоваться для определения эффективности. Протокольные биопсии почечного аллотрансплантата будут выполняться через 12 и 24 месяца после включения в исследование и будут сравниваться с исходным гистологическим исследованием, полученным при рутинной контрольной биопсии по протоколу в течение скринингового периода, который проводится через 1, 3, 6 12 месяцев после трансплантации и ежегодно. после этого. Количество CAN будет измеряться полуколичественной оценкой гистологических изменений, характерных для CAN, в соответствии со схемой Banff 97, а интерстициальный фиброз будет количественно оцениваться с использованием анализа изображений.

Вторичные конечные точки включают изменения функции почек, протеинурию, частоту острого отторжения, выживаемость трансплантата и экспрессию белков, важных для ремоделирования интерстициального матрикса с помощью иммуногистохимии. Функция почек будет контролироваться при каждом клиническом посещении и будет сравниваться с исходной функцией на протяжении всего исследования. Кроме того, количественная оценка СКФ с поправкой на площадь поверхности тела будет получена на исходном уровне, через 1 и 2 года с помощью измерения ядерной СКФ. Протеинурия будет количественно оцениваться по 24-часовому сбору мочи в начале исследования и каждые 6 месяцев во время исследования или по точечному соотношению белок:креатинин.

Статистический анализ:

Данные выражены как среднее ± стандартное отклонение. Количественный TFR будет сравниваться между группами с использованием изменения TFR с течением времени (DTFR) и процентного изменения от исходного уровня (%DTFR). Критерий Стьюдента будет использоваться для сравнения изменений между группами для первичной конечной точки. Однофакторный дисперсионный анализ будет использоваться для обнаружения значительных изменений для нескольких моментов времени, а множественный дисперсионный анализ — для изучения корреляции между интервальными переменными. Множественный регрессионный анализ используется для определения прогностической ценности различных, возможно, независимых количественных переменных. Непараметрические переменные будут проанализированы с использованием знакового рангового теста Уилкоксона, а различия в лечении во времени — с использованием теста Кваде. Разница <0,05 считается значимой.