Studio pilota sull'uso di Sirolimus per il trattamento della nefropatia cronica da allotrapianto nei bambini dopo trapianto di rene

SINOSSI DEL PROTOCOLLO

Titolo dello studio: uno studio a singolo centro, prospettico, randomizzato e controllato di due protocolli immunosoppressivi cronici che utilizzano Sirolimus o micofenolato mofetile per prevenire o invertire la progressione della malattia nei trapianti renali pediatrici con nefropatia cronica da allotrapianto

Titolo breve: Winnipeg-CAN-1

Sperimentazione clinica: fase IV

Obiettivi: Questo studio prospettico, randomizzato e controllato valuterà l'efficacia di due diversi protocolli immunosoppressivi cronici nel trattamento della nefropatia cronica da allotrapianto (CAN) nei bambini. Un protocollo continuerà con l'immunosoppressione standard che include il micofenolato mofetile (MMF) e l'altro sostituirà l'MMF con il sirolimus.

L'obiettivo primario è il seguente:

· Valutare l'efficacia del trattamento con sirolimus nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale con CAN stabilita rispetto a MMF nel ridurre il tasso di progressione della CAN come misurato mediante valutazione istologica prospettica di biopsie renali sequenziali utilizzando la quantificazione della fibrosi interstiziale mediante analisi delle immagini e un test standardizzato convalidato schema di punteggio (criteri di Banff 97).

Gli obiettivi secondari sono i seguenti:

• Valutare l'efficacia del trattamento con sirolimus nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale con CAN stabilita rispetto a MMF nel rallentare il tasso di deterioramento clinico associato alla progressione della CAN come misurato dalla variazione della creatinina sierica e dalla velocità di filtrazione glomerulare corretta (GFR) durante lo studio periodo.
• Analizzare l'effetto del trattamento con sirolimus nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale con CAN stabilita rispetto a MMF sull'incidenza di AR tardiva come identificato dalla valutazione istologica prospettica delle biopsie renali sequenziali.
• Analizzare l'effetto del trattamento con sirolimus nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale con CAN stabilita rispetto a MMF sull'incidenza del fallimento del trapianto come definito da un ritorno alla dialisi, al nuovo trapianto o alla morte per complicanze uremiche.
• Analizzare le differenze nell'espressione dei marcatori molecolari di fibrosi nei riceventi di trapianto renale pediatrico con CAN stabilita trattata con sirolimus rispetto a MMF mediante identificazione immunoistochimica dell'espressione proteica della matrice extracellulare e rimodellamento e quantificazione mediante analisi delle immagini.

Disegno dello studio: lo studio sarà uno studio prospettico, monocentrico, randomizzato e controllato in pazienti pediatrici con trapianti di rene funzionanti con CAN comprovata da biopsia. Lo studio è progettato per confrontare l'efficacia di due regimi di immunosoppressione cronica destinati al trattamento della CAN. Saranno presi in considerazione per l'arruolamento i pazienti (di età compresa tra 1 e 17 anni) che hanno CAN dimostrata sulla biopsia del protocollo o sulla biopsia eseguita per sospetto clinico di CAN. I pazienti idonei saranno arruolati e il trattamento sarà randomizzato tra uno dei due gruppi di trattamento: il gruppo A riceverà sirolimus in combinazione con tacrolimus a basso dosaggio e prednisone; Il gruppo B riceverà l'attuale terapia standard locale, che è MMF, tacrolimus a basso dosaggio e prednisone. Tutte le altre cure per il trapianto saranno conformi alla pratica locale standard.

I partecipanti allo studio saranno seguiti per un periodo di 2 anni e saranno sottoposti a biopsie di protocollo a 1 e 2 anni. La tempistica di queste biopsie coinciderà con le biopsie del protocollo già pianificate. I dati clinici, di laboratorio e istologici saranno raccolti in modo prospettico per determinare l'efficacia secondo criteri predefiniti che misurano l'estensione della CAN e della fibrosi interstiziale. Le visite dello studio coincideranno con le visite cliniche di routine, ad eccezione delle visite settimanali all'inizio dello studio per titolare il dosaggio del farmaco in base ai livelli minimi. Gli esami del sangue e delle urine, il monitoraggio della pressione arteriosa, i prelievi cronometrici delle urine e il test GFR nucleare verranno eseguiti secondo i normali protocolli di assistenza clinica. Ulteriori test di farmacocinetica verranno eseguiti a 3 e 12 mesi.

I partecipanti saranno arruolati per un periodo di 2 anni e saranno seguiti secondo il protocollo di studio per 2 anni. Saranno arruolati 40 pazienti.

Dosaggi, via e regime di dosaggio:

I pazienti randomizzati al Gruppo A riceveranno una dose orale iniziale di carico di sirolimus 3 mg/m2 in 2 dosi divise (1,5 mg/m2/dose bid) il giorno 1 dello studio. A partire dal giorno 2 dello studio, i pazienti riceveranno 1 mg/m2/giorno per via orale in dosi divise (0,5 mg/m2/dose) ogni 12 ore. Il monitoraggio terapeutico del farmaco delle concentrazioni minime di 12 ore verrà eseguito alle settimane 1-4, quindi mensilmente per i primi 3 mesi, quindi almeno ogni 3 mesi e verranno apportati aggiustamenti della dose per raggiungere livelli minimi di 12 ore tra 8 ng/ml e 12 ng/ml.

I pazienti randomizzati al gruppo B continueranno a ricevere MMF 1200 mg/m2/giorno per via orale in dosi divise (600 mg/m2/dose) ogni 12 ore a partire dal giorno 1 dello studio. Il monitoraggio terapeutico del farmaco delle concentrazioni minime di 12 ore sarà eseguito a settimane 1-4, poi mensilmente per i primi 3 mesi, quindi almeno ogni 3 mesi, e verranno apportati aggiustamenti della dose per raggiungere livelli minimi di acido micofenolico (MPA) a 12 ore compresi tra 2,0 mg/ml e 4,0 mg/ ml.

Misure di sicurezza:

La sicurezza sarà determinata monitorando eventi avversi, segni vitali e parametri di laboratorio (chimica clinica, ematologia e analisi delle urine) durante il periodo di follow-up. In particolare, segni e sintomi associati a effetti collaterali noti di farmaci come infezioni, malignità, anemia (sirolimus), trombocitopenia (sirolimus), iperlipidemia (sirolimus), leucopenia (MMF) ed effetti gastrointestinali (MMF). Il monitoraggio seriale della funzione renale indicherà rigetto acuto o tossicità da farmaci, da confermare con la biopsia.

Efficacia primaria ed endpoint secondari:

I cambiamenti quantitativi nella CAN saranno utilizzati per determinare l'efficacia. Le biopsie dell'allotrapianto renale del protocollo verranno eseguite a 12 e 24 mesi dopo l'arruolamento nello studio e saranno confrontate con l'istologia di base ottenuta dalla biopsia di sorveglianza del protocollo di routine durante il periodo di screening che viene eseguito a 1, 3, 6 12 mesi post-trapianto e annualmente in seguito. La quantità di CAN sarà misurata mediante punteggio semi-quantitativo dei cambiamenti istologici caratteristici della CAN secondo lo schema Banff 97, e la fibrosi interstiziale sarà quantificata mediante analisi di immagini.

Gli endpoint secondari includono i cambiamenti della funzione renale, la proteinuria, i tassi di rigetto acuto, la sopravvivenza del trapianto e l'espressione di proteine ​​importanti nel rimodellamento della matrice interstiziale mediante immunoistochimica. La funzione renale sarà monitorata ad ogni visita clinica e sarà confrontata con la funzione basale per tutta la durata dello studio. Inoltre, la valutazione quantitativa del GFR corretto per la superficie corporea sarà ottenuta al basale, 1 e 2 anni, mediante misurazione del GFR nucleare. La proteinuria sarà quantificata mediante raccolta delle urine delle 24 ore al basale e ogni 6 mesi durante lo studio o mediante rapporto spot proteina:creatinina.

Analisi statistica:

I dati sono espressi come media ± deviazione standard. Il TFR quantitativo sarà confrontato tra i gruppi utilizzando la variazione del TFR nel tempo (DTFR) e la variazione percentuale rispetto al basale (%DTFR). Il test t di Student verrà utilizzato per confrontare la variazione tra i gruppi per l'endpoint primario. L'ANOVA unidirezionale verrà utilizzata per rilevare cambiamenti significativi per più punti temporali e l'ANOVA multipla per esaminare la correlazione tra le variabili di intervallo. L'analisi di regressione multipla viene utilizzata per determinare il valore predittivo di diverse variabili quantitative possibilmente indipendenti. Le variabili non parametriche saranno analizzate utilizzando il Wilcoxon Signed Rank Test e le differenze di trattamento nel tempo utilizzando il Quade test. Una differenza di <0,05 è considerata significativa.