Badanie pilotażowe dotyczące stosowania syrolimusa w leczeniu przewlekłej nefropatii alloprzeszczepu u dzieci po przeszczepieniu nerki

STRESZCZENIE PROTOKOŁU

Tytuł badania: Jednoośrodkowe, prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie dwóch protokołów przewlekłej immunosupresji z zastosowaniem syrolimusa lub mykofenolanu mofetylu w celu zapobiegania lub odwrócenia progresji choroby u dzieci po przeszczepieniu nerki z przewlekłą nefropatią alloprzeszczepu

Krótki tytuł: Winnipeg-CAN-1

Badanie kliniczne: faza IV

Cele: To prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie oceni skuteczność dwóch różnych protokołów przewlekłej immunosupresji w leczeniu przewlekłej nefropatii alloprzeszczepowej (CAN) u dzieci. Jeden protokół będzie kontynuowany ze standardową immunosupresją, która obejmuje mykofenolan mofetylu (MMF), a drugi zastąpi MMF syrolimusem.

Podstawowy cel jest następujący:

· Ocena skuteczności leczenia syrolimusem u dzieci po przeszczepieniu nerki z ustalonym CAN w porównaniu z MMF w zmniejszaniu tempa progresji CAN mierzonej prospektywną oceną histologiczną sekwencyjnych biopsji nerki z wykorzystaniem ilościowej oceny zwłóknienia śródmiąższowego na podstawie analizy obrazu i zwalidowanej standaryzowanej schemat punktacji (kryteria Banffa 97).

Cele drugorzędne są następujące:

• Ocena skuteczności leczenia syrolimusem u dzieci po przeszczepieniu nerki z ustalonym CAN w porównaniu z MMF w spowolnieniu tempa pogorszenia stanu klinicznego związanego z progresją CAN, mierzonego na podstawie zmiany stężenia kreatyniny w surowicy i skorygowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) w trakcie badania okres.
• Analiza wpływu leczenia syrolimusem u dzieci po przeszczepieniu nerki z ustaloną CAN w porównaniu z MMF na częstość występowania późnego AR zidentyfikowanego na podstawie prospektywnej oceny histologicznej kolejnych biopsji nerki.
• Analiza wpływu leczenia syrolimusem u dzieci po przeszczepieniu nerki z ustaloną CAN w porównaniu z MMF na częstość niepowodzeń przeszczepu definiowaną jako powrót do dializy, ponowne przeszczepienie lub zgon z powodu powikłań mocznicowych.
• Analiza różnic w ekspresji molekularnych markerów zwłóknienia u dzieci po przeszczepieniu nerki z ustalonym CAN leczonych sirolimusem w porównaniu z MMF poprzez immunohistochemiczną identyfikację ekspresji i przebudowy białek macierzy zewnątrzkomórkowej oraz ocenę ilościową za pomocą analizy obrazu.

Projekt badania: Badanie będzie prospektywne, jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów pediatrycznych z funkcjonującymi przeszczepami nerki, u których CAN potwierdzono biopsją. Badanie ma na celu porównanie skuteczności dwóch schematów przewlekłej immunosupresji przeznaczonych do leczenia CAN. Pacjenci (w wieku od 1 do 17 lat), u których CAN wykazano w biopsji protokolarnej lub biopsji wykonanej w celu podejrzenia klinicznego CAN, zostaną włączeni do badania. Kwalifikujący się pacjenci zostaną włączeni, a leczenie zostanie losowo przydzielone do jednej z dwóch grup terapeutycznych: grupa A otrzyma syrolimus w połączeniu z takrolimusem w małej dawce i prednizonem; Grupa B otrzyma dotychczasową lokalną standardową terapię, czyli MMF, takrolimus w małej dawce i prednizon. Wszelka inna opieka transplantacyjna będzie zgodna ze standardową lokalną praktyką.

Uczestnicy badania będą obserwowani przez okres 2 lat i zostaną poddani biopsji protokolarnej po 1 i 2 latach. Czas tych biopsji zbiegnie się z już zaplanowanymi biopsjami protokolarnymi. Dane kliniczne, laboratoryjne i histologiczne będą gromadzone prospektywnie w celu określenia skuteczności zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami mierzącymi zakres CAN i zwłóknienia śródmiąższowego. Wizyty w ramach badania będą pokrywać się z rutynowymi wizytami w klinice, z wyjątkiem cotygodniowych wizyt na początku badania w celu dostosowania dawki leku zgodnie z najniższymi poziomami. Badania krwi i moczu, monitorowanie ciśnienia krwi, terminowe pobieranie moczu i badanie jądrowego GFR będą wykonywane zgodnie z normalnymi protokołami opieki klinicznej. Dodatkowe badania farmakokinetyczne zostaną przeprowadzone po 3 i 12 miesiącach.

Uczestnicy będą zapisani na okres 2 lat i będą obserwowani zgodnie z protokołem badania przez 2 lata. Zostanie przyjętych 40 pacjentów.

Dawki, droga i schemat dawkowania:

Pacjenci przydzieleni losowo do grupy A otrzymają początkową doustną dawkę nasycającą syrolimusa 3 mg/m2 w 2 dawkach podzielonych (1,5 mg/m2/dawkę dwa razy na dobę) w dniu badania 1. Począwszy od drugiego dnia badania, pacjenci będą otrzymywać doustnie 1 mg/m2 pc./dobę w dawkach podzielonych (0,5 mg/m2 pc./dawkę) co 12 godzin. Terapeutyczne monitorowanie 12-godzinnych minimalnych stężeń leku będzie przeprowadzane w tygodniach 1-4, następnie co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, następnie co najmniej co 3 miesiące, a dawki będą dostosowywane w celu osiągnięcia 12-godzinnych minimalnych stężeń między 8. ng/ml i 12 ng/ml.

Pacjenci przydzieleni losowo do grupy B będą nadal otrzymywać doustnie MMF w dawce 1200 mg/m2 pc./dobę w dawkach podzielonych (600 mg/m2 pc./dawkę) co 12 godzin, począwszy od dnia 1 badania. tygodni 1-4, następnie co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co najmniej co 3 miesiące, a dawki zostaną dostosowane w celu osiągnięcia 12-godzinnych minimalnych stężeń kwasu mykofenolowego (MPA) w zakresie od 2,0 mg/ml do 4,0 mg/ ml.

Pomiary bezpieczeństwa:

Bezpieczeństwo zostanie określone poprzez monitorowanie działań niepożądanych, parametrów życiowych i parametrów laboratoryjnych (chemia kliniczna, hematologia i analiza moczu) w okresie obserwacji. W szczególności oznaki i objawy związane ze znanymi działaniami niepożądanymi leków, takimi jak infekcja, nowotwór złośliwy, niedokrwistość (syrolimus), małopłytkowość (sirolimus), hiperlipidemia (sirolimus), leukopenia (MMF) i skutki żołądkowo-jelitowe (MMF). Seryjne monitorowanie czynności nerek wykaże ostre odrzucenie lub toksyczność leku, co należy potwierdzić w biopsji.

Pierwszorzędowa skuteczność i drugorzędowe punkty końcowe:

Zmiany ilościowe w CAN zostaną wykorzystane do określenia skuteczności. Biopsje aloprzeszczepu nerki wykonane w protokole zostaną przeprowadzone 12 i 24 miesiące po włączeniu do badania i zostaną porównane z wyjściowymi histologiami uzyskanymi z rutynowej biopsji kontrolnej protokołu w okresie przesiewowym, które są wykonywane 1, 3, 6 12 miesięcy po przeszczepie i co roku odtąd. Ilość CAN będzie mierzona przez półilościową ocenę zmian histologicznych charakterystycznych dla CAN zgodnie ze schematem Banffa 97, a zwłóknienie śródmiąższowe będzie oceniane ilościowo przy użyciu analizy obrazu.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmują zmiany czynności nerek, białkomocz, częstość ostrego odrzucania, przeżycie przeszczepu i ekspresję białek ważnych w przebudowie macierzy śródmiąższowej metodą immunohistochemiczną. Czynność nerek będzie monitorowana podczas każdej wizyty klinicznej i będzie porównywana z czynnością wyjściową w czasie trwania badania. Ponadto ocena ilościowa GFR skorygowana o powierzchnię ciała zostanie uzyskana na początku badania, po 1 i 2 latach, za pomocą pomiaru jądrowego GFR. Białkomocz będzie oznaczany ilościowo przez 24-godzinną zbiórkę moczu na początku badania i co 6 miesięcy w trakcie badania lub przez punktowy stosunek białka do kreatyniny.

Analiza statystyczna:

Dane wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe. Ilościowe TFR zostanie porównane między grupami przy użyciu zmiany TFR w czasie (DTFR) i procentowej zmiany od linii podstawowej (%DTFR). Test t-Studenta zostanie wykorzystany do porównania zmiany między grupami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Jednokierunkowa ANOVA zostanie wykorzystana do wykrycia znaczących zmian dla wielu punktów czasowych, a wielokrotna ANOVA do zbadania korelacji między zmiennymi przedziałowymi. Analiza regresji wielokrotnej służy do określenia wartości predykcyjnej różnych, możliwie niezależnych zmiennych ilościowych. Zmienne nieparametryczne zostaną przeanalizowane za pomocą testu Wilcoxon Signed Rank Test, a różnice w traktowaniu w czasie za pomocą testu Quade. Różnica <0,05 jest uważana za znaczącą.