Kísérleti tanulmány a szirolimusz alkalmazásáról a krónikus allograft nephropathia kezelésére gyermekeknél veseátültetés után

JEGYZŐKÖNYV SZINOPSZIS

A tanulmány címe: Egyetlen központ, leendő, randomizált, ellenőrzött vizsgálat két krónikus immunszuppresszív protokollról, szirolimusz vagy mikofenolát-mofetil alkalmazásával a betegség progressziójának megelőzésére vagy visszafordítására krónikus allograft nephropathiával rendelkező gyermekkori veseátültetéseknél

Rövid cím: Winnipeg-CAN-1

Klinikai vizsgálat: IV. fázis

Célok: Ez a prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat két különböző krónikus immunszuppresszív protokoll hatékonyságát fogja értékelni a krónikus allograft nephropathia (CAN) kezelésében gyermekeknél. Az egyik protokoll a standard immunszuppresszióval folytatódik, amely magában foglalja a mikofenolát-mofetilt (MMF), a másik pedig az MMF-et szirolimusszal helyettesíti.

Az elsődleges cél a következő:

· A szirolimusz-kezelés hatékonyságának értékelése megállapított CAN-ban szenvedő gyermek vesetranszplantált recipienseknél az MMF-hez képest a CAN progressziójának csökkentésében, a szekvenciális vesebiopsziák prospektív szövettani értékelésével mérve, az intersticiális fibrózis képanalízissel és validált standardizált kvantifikációjával. pontozási séma (Banff 97 kritérium).

A másodlagos célok a következők:

• A szirolimusz-kezelés hatékonyságának értékelése megállapított CAN-ban szenvedő gyermek vesetranszplantált recipienseknél az MMF-hez képest a CAN progressziójával összefüggő klinikai állapotromlás sebességének lassításában, a szérum kreatininszint és a korrigált glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változásával mérve a vizsgálat során. időszak.
• A szirolimusz-kezelés hatásának elemzése vesetranszplantált gyermekkorú gyermekeknél, akiknél fennáll a CAN, az MMF-hez képest a késői AR előfordulására, amelyet a szekvenciális vesebiopsziák prospektív szövettani értékelése azonosított.
• A szirolimusz-kezelés hatásának elemzése a megállapított CAN-ban szenvedő gyermek vesetranszplantált recipienseknél az MMF-hez képest a graft-elégtelenség előfordulási gyakoriságára, amelyet a dialízishez való visszatérés, az újratranszplantáció vagy az urémiás szövődmények miatti halálozás határozza meg.
• A fibrózis molekuláris markereinek expressziójában mutatkozó különbségek elemzése szirolimusszal kezelt, kialakult CAN-ban szenvedő gyermekeknél az MMF-hez viszonyítva az extracelluláris mátrix fehérje expressziójának immunhisztokémiai azonosításával, valamint képanalízissel történő remodellációval és kvantifikációval.

A vizsgálat tervezése: A vizsgálat egy prospektív, egyközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálat olyan, működő vesetranszplantáción átesett gyermekgyógyászati ​​betegeken, akiknél biopsziával igazolt CAN van. A tanulmány célja a CAN kezelésére szolgáló két krónikus immunszuppressziós rendszer hatékonyságának összehasonlítása. Azok a betegek (1-17 évesek), akiknél a protokoll biopszia vagy a CAN klinikai gyanúja miatt elvégzett biopszia kimutatta a CAN-t, figyelembe veszik a felvételét. A jogosult betegeket besorolják, és a kezelést randomizálják a két kezelési csoport egyike között: Az A csoport szirolimuszt kap alacsony dózisú takrolimusz és prednizon kombinációban; A B csoport a jelenlegi helyi standard terápiát kapja, amely MMF, alacsony dózisú takrolimusz és prednizon. Minden egyéb transzplantációs ellátás a szokásos helyi gyakorlat szerint történik.

A vizsgálatban részt vevőket 2 évig követik, és 1 és 2 éves korban protokollbiopszián esnek át. Ezeknek a biopsziáknak az időpontja egybeesik a már tervezett protokoll biopsziákkal. A CAN és az intersticiális fibrózis mértékét mérő, előre meghatározott kritériumok szerint prospektíven gyűjtik a klinikai, laboratóriumi és szövettani adatokat, hogy meghatározzák a hatékonyságot. A vizsgálati látogatások egybeesnek a rutin klinikai látogatásokkal, kivéve a vizsgálat kezdetén a gyógyszeradagolás titrálását célzó heti látogatásokat a legalacsonyabb szinteknek megfelelően. A vér- és vizeletvizsgálatokat, a vérnyomás-monitorozást, az időzített vizeletgyűjtést és a nukleáris GFR-tesztet a normál klinikai ellátási protokollok szerint végzik. További farmakokinetikai vizsgálatokra 3 és 12 hónapos korban kerül sor.

A résztvevőket 2 éves időszakra írják be, és a vizsgálati protokoll szerint 2 évig követik őket. 40 beteget vesznek fel.

Adagolás, mód és adagolási rend:

Az A csoportba véletlenszerűen besorolt ​​betegek 3 mg/m2 kezdeti orális telítő dózist kapnak szirolimuszból, 2 részre osztva (1,5 mg/m2/adag kétszer) a vizsgálat első napján. A 2. vizsgálati naptól kezdve a betegek 1 mg/m2/nap adagot kapnak szájon át, osztott dózisokban (0,5 mg/m2/dózis) 12 óránként. A 12 órás legalacsonyabb koncentrációk terápiás gyógyszermonitorozását az 1-4. héten, majd az első 3 hónapban havonta, majd legalább 3 havonta végezzük el, és dózismódosítást végeznek a 12 órás minimális szint elérése érdekében 8 között. ng/ml és 12 ng/ml.

A B csoportba randomizált betegek továbbra is 1200 mg/m2/nap MMF-et kapnak szájon át, osztva (600 mg/m2/dózis) az 1. vizsgálati naptól kezdődően 12 óránként. 1-4. héten, majd az első 3 hónapban havonta, majd legalább 3 havonta, és az adagot úgy kell módosítani, hogy a 12 órás minimális mikofenolsav (MPA) szint 2,0 mg/ml és 4,0 mg/ között legyen. ml.

Biztonsági mérések:

A biztonságot a nemkívánatos események, az életjelek és a laboratóriumi paraméterek (klinikai kémia, hematológia és vizeletvizsgálat) monitorozásával határozzák meg a követési időszakban. Különösen az ismert gyógyszermellékhatásokhoz kapcsolódó jelek és tünetek, mint például fertőzés, rosszindulatú daganat, vérszegénység (szirolimusz), thrombocytopenia (szirolimusz), hiperlipidémia (szirolimusz), leukopenia (MMF) és GI-hatások (MMF). A vesefunkció sorozatos monitorozása akut kilökődést vagy gyógyszertoxicitást jelez, amelyet biopsziával kell megerősíteni.

Elsődleges hatékonyság és másodlagos végpontok:

A CAN mennyiségi változásait fogják használni a hatékonyság meghatározásához. A protokoll szerinti vese-allograft biopsziákat a vizsgálatba való belépés után 12 és 24 hónappal kell elvégezni, és összehasonlítják a szűrési időszak során a rutin protokoll szerinti megfigyelési biopsziából származó kiindulási szövettani adatokkal, amelyeket a transzplantáció után 1, 3, 6, 12 hónappal és évente végeznek. ezután. A CAN mennyiségét a CAN-ra jellemző szövettani elváltozások félkvantitatív pontozásával mérjük a Banff 97 séma szerint, az intersticiális fibrózist pedig képanalízis segítségével számszerűsítjük.

A másodlagos végpontok közé tartoznak a vesefunkció változásai, a proteinuria, az akut kilökődés aránya, a graft túlélése és az intersticiális mátrix immunhisztokémiával történő átépülésében fontos fehérjék expressziója. A vesefunkciót minden klinikai vizit alkalmával ellenőrizni fogják, és a vizsgálat időtartama alatt összehasonlítják az alapfunkcióval. Ezenkívül a testfelületre korrigált GFR kvantitatív értékelése az alapvonalon, 1 és 2 év elteltével történik, nukleáris GFR méréssel. A proteinuriát 24 órás vizeletgyűjtéssel a kiinduláskor és a vizsgálat alatt 6 havonta, vagy a spot protein:kreatinin arány alapján határozzák meg.

Statisztikai analízis:

Az adatokat átlag ± szórásban fejezzük ki. A kvantitatív TFR-t a csoportok között a TFR időbeli változását (DTFR) és az alapvonalhoz viszonyított százalékos változást (%DTFR) alkalmazva hasonlítjuk össze. A Student-féle t-próbát az elsődleges végpont csoportok közötti változásának összehasonlítására használjuk. Egyutas ANOVA-t használunk a szignifikáns változások kimutatására több időpontban, és több ANOVA-t az intervallumváltozók közötti korreláció vizsgálatára. Többszörös regressziós elemzést alkalmaznak a különböző, esetleg független mennyiségi változók prediktív értékének meghatározására. A nem paraméteres változókat a Wilcoxon Signed Rank Test, a kezelési időbeli különbségeket pedig a Quade teszt segítségével elemezzük. A 0,05-nél kisebb eltérést szignifikánsnak tekintjük.