Pilotstudie zur Verwendung von Sirolimus zur Behandlung chronischer Allotransplantat-Nephropathie bei Kindern nach Nierentransplantation

PROTOKOLL-SYNOPSIS

Titel der Studie: Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie an einem einzigen Zentrum über zwei chronische immunsuppressive Protokolle mit Sirolimus oder Mycophenolatmofetil, um das Fortschreiten der Krankheit bei pädiatrischen Nierentransplantationen mit chronischer Allotransplantat-Nephropathie zu verhindern oder umzukehren

Kurztitel: Winnipeg-CAN-1

Klinische Studie: Phase IV

Ziele: Diese prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie wird die Wirksamkeit von zwei verschiedenen chronischen immunsuppressiven Protokollen bei der Behandlung der chronischen Allotransplantat-Nephropathie (CAN) bei Kindern bewerten. Ein Protokoll wird mit der Standard-Immunsuppression fortfahren, die Mycophenolatmofetil (MMF) umfasst, und das andere wird MMF durch Sirolimus ersetzen.

Das Hauptziel ist wie folgt:

· Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung mit Sirolimus bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit etablierter CAN im Vergleich zu MMF hinsichtlich der Verringerung der Progressionsrate der CAN, gemessen durch prospektive histologische Auswertung sequenzieller Nierenbiopsien unter Verwendung der Quantifizierung der interstitiellen Fibrose durch Bildanalyse und einer validierten Standardisierung Bewertungsschema (Banff 97-Kriterien).

Die sekundären Ziele sind wie folgt:

• Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung mit Sirolimus bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit etablierter CAN im Vergleich zu MMF bei der Verlangsamung der mit dem Fortschreiten der CAN verbundenen klinischen Verschlechterungsrate, gemessen anhand der Veränderung des Serumkreatinins und der korrigierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) im Laufe der Studie Zeitraum.
• Es sollte die Wirkung der Behandlung mit Sirolimus bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit etablierter CAN im Vergleich zu MMF auf die Inzidenz später AR analysiert werden, wie durch prospektive histologische Auswertung aufeinanderfolgender Nierenbiopsien identifiziert.
• Es sollte die Wirkung der Behandlung mit Sirolimus bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit etablierter CAN im Vergleich zu MMF auf die Inzidenz von Transplantatversagen analysiert werden, definiert durch eine Rückkehr zur Dialyse, eine erneute Transplantation oder den Tod aufgrund urämischer Komplikationen.
• Analyse der Unterschiede in der Expression molekularer Fibrosemarker bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit etablierter CAN, die mit Sirolimus behandelt wurden, im Vergleich zu MMF durch immunhistochemische Identifizierung der extrazellulären Matrixproteinexpression sowie Remodellierung und Quantifizierung durch Bildanalyse.

Studiendesign: Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, monozentrische, randomisierte, kontrollierte Studie an pädiatrischen Patienten mit funktionierenden Nierentransplantaten, die eine durch Biopsie nachgewiesene CAN haben. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit zweier chronischer Immunsuppressionsschemata zur Behandlung von CAN zu vergleichen. Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren), bei denen CAN in einer Protokollbiopsie oder einer Biopsie wegen klinischem Verdacht auf CAN nachgewiesen wurde, werden für die Aufnahme in Betracht gezogen. Geeignete Patienten werden aufgenommen und die Behandlung wird randomisiert einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt: Gruppe A erhält Sirolimus in Kombination mit niedrig dosiertem Tacrolimus und Prednison; Gruppe B erhält die aktuelle lokale Standardtherapie, nämlich MMF, niedrig dosiertes Tacrolimus und Prednison. Alle anderen Transplantationsbehandlungen erfolgen gemäß der örtlichen Standardpraxis.

Die Studienteilnehmer werden über einen Zeitraum von 2 Jahren beobachtet und nach 1 und 2 Jahren einer Protokollbiopsie unterzogen. Der Zeitpunkt dieser Biopsien wird mit bereits geplanten Protokollbiopsien zusammenfallen. Klinische, Labor- und histologische Daten werden prospektiv gesammelt, um die Wirksamkeit anhand vordefinierter Kriterien zur Messung des Ausmaßes von CAN und interstitieller Fibrose zu bestimmen. Studienbesuche werden mit routinemäßigen Klinikbesuchen zusammenfallen, mit Ausnahme wöchentlicher Besuche zu Beginn der Studie, um die Arzneimitteldosierung entsprechend den Talspiegeln zu bestimmen. Blut- und Urintests, Blutdrucküberwachung, zeitgesteuerte Urinsammlungen und nukleare GFR-Tests werden gemäß den normalen klinischen Pflegeprotokollen durchgeführt. Zusätzliche pharmakokinetische Tests werden nach 3 und 12 Monaten durchgeführt.

Die Teilnehmer werden über einen Zeitraum von zwei Jahren eingeschrieben und gemäß dem Studienprotokoll zwei Jahre lang beobachtet. Es werden 40 Patienten aufgenommen.

Dosierungen, Verabreichungsweg und Dosierungsschema:

In Gruppe A randomisierte Patienten erhalten am ersten Studientag eine anfängliche orale Aufsättigungsdosis von 3 mg/m2 Sirolimus in zwei geteilten Dosen (1,5 mg/m2/Dosis 2-mal täglich). Ab Studientag 2 erhalten die Patienten alle 12 Stunden 1 mg/m2/Tag oral in aufgeteilten Dosen (0,5 mg/m2/Dosis). Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung der 12-Stunden-Talkonzentrationen wird in den Wochen 1 bis 4 durchgeführt, dann in den ersten 3 Monaten monatlich, dann mindestens alle 3 Monate, und es werden Dosisanpassungen vorgenommen, um 12-Stunden-Talspiegel zwischen 8 und 8 zu erreichen ng/ml und 12 ng/ml.

In Gruppe B randomisierte Patienten erhalten weiterhin MMF 1200 mg/m2/Tag oral in geteilten Dosen (600 mg/m2/Dosis) alle 12 Stunden ab Studientag 1. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung der 12-Stunden-Talkonzentrationen wird durchgeführt Wochen 1–4, dann monatlich für die ersten 3 Monate, dann mindestens alle 3 Monate, und Dosisanpassungen werden vorgenommen, um 12-Stunden-Talspiegel der Mycophenolsäure (MPA) zwischen 2,0 mg/ml und 4,0 mg/ml zu erreichen. ml.

Sicherheitsmaßnahmen:

Die Sicherheit wird durch die Überwachung von Nebenwirkungen, Vitalfunktionen und Laborparametern (klinische Chemie, Hämatologie und Urinanalyse) während der Nachbeobachtungszeit bestimmt. Insbesondere Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit bekannten Nebenwirkungen von Medikamenten wie Infektionen, bösartigen Erkrankungen, Anämie (Sirolimus), Thrombozytopenie (Sirolimus), Hyperlipidämie (Sirolimus), Leukopenie (MMF) und gastrointestinalen Auswirkungen (MMF). Eine fortlaufende Überwachung der Nierenfunktion weist auf eine akute Abstoßung oder Arzneimitteltoxizität hin, was durch eine Biopsie bestätigt werden muss.

Primäre Wirksamkeit und sekundäre Endpunkte:

Zur Bestimmung der Wirksamkeit werden quantitative Veränderungen der CAN herangezogen. Protokollierte Nieren-Allotransplantatbiopsien werden 12 und 24 Monate nach Studieneinschluss durchgeführt und mit der Basishistologie verglichen, die aus der routinemäßigen Protokollüberwachungsbiopsie während des Screening-Zeitraums erhalten wurde und 1, 3, 6, 12 Monate nach der Transplantation und jährlich durchgeführt wird danach. Die Menge an CAN wird durch semiquantitative Bewertung der für CAN charakteristischen histologischen Veränderungen gemäß dem Banff-97-Schema gemessen, und die interstitielle Fibrose wird mithilfe einer Bildanalyse quantifiziert.

Zu den sekundären Endpunkten gehören Veränderungen der Nierenfunktion, Proteinurie, akute Abstoßungsraten, Transplantatüberleben und die Expression von Proteinen, die für den Umbau der interstitiellen Matrix durch Immunhistochemie wichtig sind. Die Nierenfunktion wird bei jedem klinischen Besuch überwacht und über die Dauer der Studie mit der Ausgangsfunktion verglichen. Darüber hinaus wird eine quantitative Beurteilung der um die Körperoberfläche korrigierten GFR zu Studienbeginn, 1 und 2 Jahren, durch Messung der nuklearen GFR erfolgen. Die Proteinurie wird durch 24-Stunden-Urinsammlung zu Studienbeginn und alle 6 Monate während der Studie oder durch Spot-Protein:Kreatinin-Verhältnis quantifiziert.

Statistische Analyse:

Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Die quantitative TFR wird zwischen den Gruppen anhand der zeitlichen Änderung der TFR (DTFR) und der prozentualen Änderung gegenüber dem Ausgangswert (%DTFR) verglichen. Der Student-T-Test wird verwendet, um die Veränderung zwischen den Gruppen für den primären Endpunkt zu vergleichen. Eine Einweg-ANOVA wird verwendet, um signifikante Änderungen für mehrere Zeitpunkte zu erkennen, und eine Mehrfach-ANOVA, um die Korrelation zwischen Intervallvariablen zu untersuchen. Mithilfe der multiplen Regressionsanalyse wird der Vorhersagewert verschiedener, möglicherweise unabhängiger quantitativer Variablen ermittelt. Nichtparametrische Variablen werden mit dem Wilcoxon Signed Rank Test und Behandlungsunterschiede im Zeitverlauf mit dem Quade-Test analysiert. Ein Unterschied von <0,05 gilt als signifikant.