Pilotní studie o použití sirolimu k léčbě chronické aloštěpové nefropatie u dětí po transplantaci ledvin

SYNOPSE PROTOKOLU

Název studie: Jedno centrum, prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie dvou chronických imunosupresivních protokolů využívajících sirolimus nebo mykofenolát mofetil k prevenci nebo zvrácení progrese onemocnění u dětských transplantací ledvin s chronickou aloštěpovou nefropatií

Krátký název: Winnipeg-CAN-1

Klinická studie: IV. fáze

Cíle: Tato prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie zhodnotí účinnost dvou různých chronických imunosupresivních protokolů v léčbě chronické aloštěpové nefropatie (CAN) u dětí. Jeden protokol bude pokračovat standardní imunosupresí, která zahrnuje mykofenolát mofetil (MMF), a druhý nahradí MMF sirolimem.

Primární cíl je následující:

· Vyhodnotit účinnost léčby sirolimem u dětských příjemců transplantátu ledviny s prokázanou CAN ve srovnání s MMF při snížení rychlosti progrese CAN, jak bylo měřeno prospektivním histologickým hodnocením sekvenční biopsie ledviny pomocí kvantifikace intersticiální fibrózy pomocí analýzy obrazu a ověřené standardizované skórovací schéma (kritéria Banff 97).

Sekundární cíle jsou následující:

• Zhodnotit účinnost léčby sirolimem u dětských příjemců transplantátu ledviny s prokázanou CAN ve srovnání s MMF při zpomalení rychlosti klinického zhoršování spojeného s progresí CAN měřené změnou sérového kreatininu a korigovanou rychlostí glomerulární filtrace (GFR) v průběhu studie doba.
• Analyzovat účinek léčby sirolimem u dětských příjemců transplantátu ledviny s prokázanou CAN ve srovnání s MMF na incidenci pozdní AR identifikovanou prospektivním histologickým hodnocením sekvenčních biopsií ledvin.
• Analyzovat účinek léčby sirolimem u dětských příjemců transplantátu ledviny s prokázanou CAN ve srovnání s MMF na incidenci selhání štěpu definovanou návratem k dialýze, retransplantací nebo úmrtím na uremické komplikace.
• Analyzovat rozdíly v expresi molekulárních markerů fibrózy u dětských příjemců transplantátu ledviny s prokázanou CAN léčených sirolimem ve srovnání s MMF imunohistochemickou identifikací exprese proteinu extracelulární matrix a remodelací a kvantifikací pomocí analýzy obrazu.

Design studie: Studie bude prospektivní, jednocentrová, randomizovaná, kontrolovaná studie u pediatrických pacientů s funkční transplantací ledviny, kteří mají biopsii prokázanou CAN. Studie je navržena tak, aby porovnala účinnost dvou chronických imunosupresivních režimů určených k léčbě CAN. Pacienti (ve věku 1-17 let), kteří mají CAN prokázanou protokolární biopsií nebo biopsií provedenou pro klinické podezření na CAN, budou zvažováni pro zařazení. Vhodní pacienti budou zařazeni a léčba bude randomizována do jedné ze dvou léčebných skupin: Skupina A bude dostávat sirolimus v kombinaci s nízkou dávkou takrolimu a prednisonu; Skupina B bude dostávat současnou lokální standardní terapii, kterou je MMF, nízké dávky takrolimu a prednisonu. Veškerá další transplantační péče bude probíhat podle standardní místní praxe.

Účastníci studie budou sledováni po dobu 2 let a po 1 a 2 letech podstoupí protokolární biopsie. Načasování těchto biopsií se bude shodovat s již plánovanými protokolárními biopsiemi. Prospektivně budou shromážděna klinická, laboratorní a histologická data pro stanovení účinnosti podle předem definovaných kritérií měřících rozsah CAN a intersticiální fibrózy. Studijní návštěvy se budou shodovat s rutinními klinickými návštěvami, s výjimkou týdenních návštěv na začátku studie za účelem titrování dávkování léku podle minimálních hladin. Testy krve a moči, monitorování krevního tlaku, časované odběry moči a jaderné testování GFR budou prováděny podle běžných protokolů klinické péče. Další farmakokinetické testy proběhnou po 3 a 12 měsících.

Účastníci budou zapsáni po dobu 2 let a budou sledováni podle protokolu studie po dobu 2 let. Zapsáno bude 40 pacientů.

Dávkování, cesta a režim dávkování:

Pacienti randomizovaní do skupiny A dostanou úvodní orální nasycovací dávku sirolimu 3 mg/m2 ve 2 rozdělených dávkách (1,5 mg/m2/dávka dvakrát denně) 1. den studie. Počínaje 2. dnem studie budou pacienti dostávat 1 mg/m2/den perorálně v rozdělených dávkách (0,5 mg/m2/dávka) každých 12 hodin. Terapeutické monitorování 12hodinových minimálních koncentrací bude prováděno v týdnech 1-4, poté měsíčně po dobu prvních 3 měsíců, poté alespoň každé 3 měsíce a úpravy dávky budou provedeny tak, aby bylo dosaženo 12hodinových minimálních hladin mezi 8. ng/ml a 12 ng/ml.

Pacienti randomizovaní do skupiny B budou i nadále dostávat MMF 1200 mg/m2/den perorálně v rozdělených dávkách (600 mg/m2/dávka) každých 12 hodin počínaje 1. dnem studie. Terapeutické monitorování minimálních koncentrací po 12 hodinách týdny 1-4, poté měsíčně po dobu prvních 3 měsíců, poté alespoň každé 3 měsíce a budou provedeny úpravy dávky tak, aby bylo dosaženo 12hodinové minimální hladiny kyseliny mykofenolové (MPA) mezi 2,0 mg/ml a 4,0 mg/ ml.

Bezpečnostní opatření:

Bezpečnost bude stanovena sledováním AE, vitálních funkcí a laboratorních parametrů (klinická chemie, hematologie a analýza moči) během období sledování. Zejména známky a příznaky spojené se známými vedlejšími účinky léků, jako je infekce, malignita, anémie (sirolimus), trombocytopenie (sirolimus), hyperlipidémie (sirolimus), leukopenie (MMF) a GI účinky (MMF). Sériové sledování funkce ledvin bude indikovat akutní odmítnutí nebo toxicitu léku, které bude potvrzeno biopsií.

Primární účinnost a sekundární koncové body:

Ke stanovení účinnosti se použijí kvantitativní změny v CAN. Protokolní biopsie renálního aloštěpu budou provedeny 12 a 24 měsíců po zařazení do studie a budou porovnány s výchozí histologií získanou z rutinní protokolární kontrolní biopsie během screeningového období, které se provádí 1, 3, 6, 12 měsíců po transplantaci a ročně poté. Množství CAN bude měřeno semikvantitativním skórováním histologických změn charakteristických pro CAN podle schématu Banff 97 a intersticiální fibróza bude kvantifikována pomocí analýzy obrazu.

Sekundární cílové parametry zahrnují změny renálních funkcí, proteinurii, míru akutní rejekce, přežití štěpu a expresi proteinů důležitých pro remodelaci intersticiální matrix pomocí imunohistochemie. Renální funkce bude monitorována při každé klinické návštěvě a bude porovnána s výchozí funkcí v průběhu trvání studie. Kromě toho bude kvantitativní hodnocení GFR korigované na plochu tělesného povrchu získáno na začátku, 1 a 2 roky, měřením nukleární GFR. Proteinurie bude kvantifikována 24hodinovým sběrem moči na začátku studie a každých 6 měsíců během studie nebo bodovým poměrem protein:kreatinin.

Statistická analýza:

Data jsou vyjádřena jako průměr ± standardní odchylka. Kvantitativní TFR bude porovnána mezi skupinami pomocí změny TFR v průběhu času (DTFR) a procentuální změny od výchozí hodnoty (%DTFR). Studentův t-test bude použit k porovnání změny mezi skupinami pro primární cílový bod. Jednosměrná ANOVA bude použita k detekci významné změny pro více časových bodů a vícenásobná ANOVA ke zkoumání korelace mezi intervalovými proměnnými. Vícenásobná regresní analýza se používá k určení prediktivní hodnoty různých, možná nezávislých kvantitativních proměnných. Neparametrické proměnné budou analyzovány pomocí Wilcoxon Signed Rank Test a léčebné rozdíly v průběhu času pomocí Quade testu. Rozdíl <0,05 je považován za významný.