Pilotstudie om användning av Sirolimus för att behandla kronisk allograft nefropati hos barn efter njurtransplantation

PROTOKOLL SYNOPSIS

Studiens titel: En enskild, prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie av två kroniska immunsuppressiva protokoll med användning av sirolimus eller mykofenolatmofetil för att förhindra eller vända sjukdomsprogression vid pediatriska njurtransplantationer med kronisk allograftnefropati

Kort titel: Winnipeg-CAN-1

Klinisk prövning: Fas-IV

Mål: Denna prospektiva, randomiserade, kontrollerade studie kommer att utvärdera effektiviteten av två olika kroniska immunsuppressiva protokoll vid behandling av kronisk allograftnefropati (CAN) hos barn. Det ena protokollet kommer att fortsätta med standard immunsuppression som inkluderar mykofenolatmofetil (MMF), och det andra kommer att ersätta MMF med sirolimus.

Det primära målet är följande:

· Att utvärdera effektiviteten av behandling med sirolimus hos pediatriska njurtransplanterade mottagare med etablerad CAN jämfört med MMF för att minska progressionshastigheten för CAN mätt genom prospektiv histologisk utvärdering av sekventiella njurbiopsier med kvantifiering av interstitiell fibros genom bildanalys och en validerad standardiserad poängschema (Banff 97 kriterier).

De sekundära målen är följande:

• För att utvärdera effektiviteten av behandling med sirolimus hos pediatriska njurtransplanterade mottagare med etablerad CAN jämfört med MMF när det gäller att bromsa takten av klinisk försämring associerad med progression av CAN mätt genom förändringen av serumkreatinin och korrigerad glomerulär filtrationshastighet (GFR) under studien period.
• Att analysera effekten av behandling med sirolimus hos pediatriska njurtransplanterade mottagare med etablerad CAN jämfört med MMF på incidensen av sen AR som identifierats genom prospektiv histologisk utvärdering av sekventiella njurbiopsier.
• Att analysera effekten av behandling med sirolimus hos pediatriska njurtransplanterade mottagare med etablerad CAN jämfört med MMF på incidensen av transplantatsvikt som definieras av en återgång till dialys, omtransplantation eller död på grund av uremiska komplikationer.
• Att analysera skillnaderna i uttrycket av molekylära markörer för fibros hos pediatriska njurtransplanterade mottagare med etablerad CAN som behandlats med sirolimus jämfört med MMF genom immunhistokemisk identifiering av extracellulärt matrisproteinuttryck och ommodellering och kvantifiering genom bildanalys.

Studiedesign: Studien kommer att vara en prospektiv, singelcenter, randomiserad, kontrollerad studie på pediatriska patienter med fungerande njurtransplantationer som har biopsibeprövad CAN. Studien är utformad för att jämföra effekten av två kroniska immunsuppressionsregimer avsedda för behandling av CAN. Patienter (i åldern 1-17 år) som har visat CAN på protokollbiopsi eller på biopsi gjord för klinisk misstanke om CAN, kommer att övervägas för inskrivning. Berättigade patienter kommer att inkluderas och behandlingen kommer att randomiseras mellan en av två behandlingsgrupper: Grupp A kommer att få sirolimus i kombination med lågdos takrolimus och prednison; Grupp B kommer att få den nuvarande lokala standardterapin, som är MMF, lågdos takrolimus och prednison. All annan transplantationsvård kommer att ske enligt lokal praxis.

Studiedeltagare kommer att följas under en period av 2 år och kommer att genomgå protokollbiopsier vid 1 och 2 år. Tidpunkten för dessa biopsier kommer att sammanfalla med redan planerade protokollbiopsier. Kliniska, laboratorie- och histologiska data kommer att samlas in prospektivt för att bestämma effektiviteten enligt fördefinierade kriterier som mäter omfattningen av CAN och interstitiell fibros. Studiebesök kommer att sammanfalla med rutinmässiga klinikbesök, med undantag för veckovisa besök vid studiestart för att titrera läkemedelsdosering enligt dalnivåer. Blod- och urintester, blodtrycksövervakning, tidsinställda urinsamlingar och nukleära GFR-tester kommer att utföras enligt normala kliniska vårdprotokoll. Ytterligare farmakokinetiska tester kommer att ske efter 3 och 12 månader.

Deltagarna kommer att registreras under en 2-årsperiod och kommer att följas enligt studieprotokoll under 2 år. 40 patienter kommer att skrivas in.

Doseringar, väg och dosregim:

Patienter som randomiserats till grupp A kommer att få en initial oral laddningsdos av sirolimus 3 mg/m2 i 2 uppdelade doser (1,5 mg/m2/dos två gånger dagligen) på studiedag 1. Från och med studiedag 2 kommer patienterna att få 1 mg/m2/dag oralt i uppdelade doser (0,5 mg/m2/dos) var 12:e timme. Terapeutisk läkemedelsövervakning av 12-timmars dalkoncentrationer kommer att utföras vid vecka 1-4, sedan månadsvis under de första 3 månaderna, sedan minst var 3:e månad, och dosjusteringar kommer att göras för att uppnå 12-timmars dalnivåer mellan 8 ng/ml och 12 ng/ml.

Patienter som randomiserats till grupp B kommer att fortsätta att få MMF 1200 mg/m2/dag oralt i uppdelade doser (600 mg/m2/dos) var 12:e timme med början på studiedag 1. Terapeutisk läkemedelsövervakning av 12-timmars dalkoncentrationer kommer att utföras kl. vecka 1-4, sedan månadsvis under de första 3 månaderna, sedan minst var tredje månad, och dosjusteringar kommer att göras för att uppnå 12-timmars dalnivåer av mykofenolsyra (MPA) på mellan 2,0 mg/ml och 4,0 mg/ ml.

Säkerhetsmått:

Säkerheten kommer att bestämmas genom övervakning av biverkningar, vitala tecken och laboratorieparametrar (klinisk kemi, hematologi och urinanalys) under uppföljningsperioden. I synnerhet tecken och symtom förknippade med kända läkemedelsbiverkningar som infektion, malignitet, anemi (sirolimus), trombocytopeni (sirolimus), hyperlipidemi (sirolimus), leukopeni (MMF) och GI-effekter (MMF). Seriell övervakning av njurfunktionen kommer att indikera akut avstötning eller läkemedelstoxicitet, vilket bekräftas på biopsi.

Primär effekt och sekundära slutpunkter:

Kvantitativa förändringar i CAN kommer att användas för att bestämma effektiviteten. Protokoll biopsier av njurtransplantat kommer att utföras 12 och 24 månader efter studieregistreringen och kommer att jämföras med baslinjehistologin som erhålls från rutinprotokollövervakningsbiopsier under screeningsperioden som utförs 1, 3, 6 12 månader efter transplantation och årligen därefter. Mängden CAN kommer att mätas genom semikvantitativ poängsättning av histologiska förändringar som är karakteristiska för CAN enligt Banff 97-schemat, och interstitiell fibros kommer att kvantifieras med hjälp av bildanalys.

Sekundära endpoints inkluderar förändringar av njurfunktion, proteinuri, frekvens av akut avstötning, transplantatöverlevnad och uttryck av proteiner som är viktiga vid ombyggnad av interstitiell matris genom immunhistokemi. Njurfunktionen kommer att övervakas vid varje kliniskt besök och kommer att jämföras med baslinjefunktionen under studiens varaktighet. Dessutom kommer kvantitativ bedömning av GFR korrigerad för kroppsyta att erhållas vid baslinjen, 1 och 2 år, genom nukleär GFR-mätning. Proteinuri kommer att kvantifieras genom 24-timmars urinuppsamling vid baslinjen och var 6:e ​​månad under studien eller genom spotprotein:kreatinin-förhållandet.

Statistisk analys:

Data uttrycks som medelvärde ± standardavvikelse. Kvantitativ TFR kommer att jämföras mellan grupper som använder förändringen i TFR över tid (DTFR) och den procentuella förändringen från baslinjen (%DTFR). Studentens t-test kommer att användas för att jämföra förändringen mellan grupperna för den primära endpointen. Envägs ANOVA kommer att användas för att detektera signifikant förändring för flera tidpunkter, och flera ANOVA för att undersöka korrelation mellan intervallvariabler. Multipel regressionsanalys används för att bestämma det prediktiva värdet av olika, möjligen oberoende kvantitativa variabler. Icke-parametriska variabler kommer att analyseras med Wilcoxon Signed Rank Test, och behandlingsskillnader över tid med Quade-testet. En skillnad på <0,05 anses vara signifikant.