Pilottitutkimus sirolimuusin käytöstä kroonisen allograft-nefropatian hoidossa lapsilla munuaissiirron jälkeen

PROTOKOLLA SYNOPSIS

Tutkimuksen otsikko: Yksi keskus, tuleva, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus kahdesta kroonisesta immuunivastetta heikentävästä protokollasta, jossa käytetään sirolimuusia tai mykofenolaattimofetiilia sairauden etenemisen estämiseen tai kääntämiseen lasten munuaissiirroissa, joilla on krooninen allograft-nefropatia

Lyhyt otsikko: Winnipeg-CAN-1

Kliininen tutkimus: vaihe IV

Tavoitteet: Tämä prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus arvioi kahden eri kroonisen immunosuppressiivisen menetelmän tehokkuutta kroonisen allograft-nefropatian (CAN) hoidossa lapsilla. Yksi protokolla jatkuu tavallisella immunosuppressiolla, joka sisältää mykofenolaattimofetiilin (MMF), ja toisella MMF korvataan sirolimuusilla.

Ensisijainen tavoite on seuraava:

· Arvioida sirolimuusihoidon tehokkuutta lasten munuaisensiirtopotilailla, joilla on todettu CAN verrattuna MMF:ään CAN:n etenemisnopeuden vähentämisessä mitattuna peräkkäisten munuaisbiopsioiden tulevalla histologisella arvioinnilla käyttämällä interstitiaalisen fibroosin kvantifiointia kuva-analyysillä ja validoitua standardoitua pisteytyskaavio (Banff 97 kriteerit).

Toissijaiset tavoitteet ovat seuraavat:

• Arvioida sirolimuusihoidon tehokkuutta lapsilla, joilla on todettu CAN, verrattuna MMF:ään CAN:n etenemiseen liittyvän kliinisen huononemisen hidastamiseksi mitattuna seerumin kreatiniiniarvon ja korjatun glomerulussuodatusnopeuden (GFR) muutoksella tutkimuksen aikana. ajanjaksoa.
• Analysoida sirolimuusihoidon vaikutus lasten munuaisensiirtopotilailla, joilla on todettu CAN verrattuna MMF:ään myöhäisen AR:n ilmaantuvuuteen, joka on tunnistettu peräkkäisten munuaisbiopsioiden tulevassa histologisessa arvioinnissa.
• Analysoida sirolimuusihoidon vaikutus lasten munuaisensiirtopotilailla, joilla on todettu CAN verrattuna MMF:ään, siirrännäisten vajaatoiminnan esiintyvyyteen, joka määritellään palautumisena dialyysihoitoon, uudelleensiirtoon tai kuolemaan ureemisistä komplikaatioista.
• Analysoida eroja fibroosin molekyylimarkkerien ilmentymisessä lapsilla, joilla on vakiintunut CAN ja joita on hoidettu sirolimuusilla, verrattuna MMF:ään solunulkoisen matriisiproteiinin ilmentymisen immunohistokemiallisen tunnistamisen ja uudelleenmuotoilun ja kvantifioinnin avulla kuva-analyysillä.

Tutkimuksen suunnittelu: Tutkimus on prospektiivinen, yhden keskuksen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus lapsipotilailla, joilla on toimiva munuaisensiirto ja joilla on biopsialla todettu CAN. Tutkimus on suunniteltu vertailemaan kahden kroonisen immunosuppression hoito-ohjelman tehokkuutta, jotka on tarkoitettu CAN:n hoitoon. Potilaat (1-17-vuotiaat), joiden CAN on osoitettu protokollabiopsialla tai biopsialla, joka on tehty kliinisen CAN-epäilyn vuoksi, otetaan huomioon. Sopivat potilaat otetaan mukaan ja hoito satunnaistetaan jompaankumpaan kahdesta hoitoryhmästä: Ryhmä A saa sirolimuusia yhdessä pieniannoksisen takrolimuusin ja prednisonin kanssa; Ryhmä B saa nykyistä paikallista standardihoitoa, joka on MMF, pieniannoksinen takrolimuusi ja prednisoni. Kaikki muu elinsiirtohoito tapahtuu paikallisen käytännön mukaisesti.

Tutkimukseen osallistujia seurataan 2 vuoden ajan, ja heille tehdään protokollabiopsiat 1 ja 2 vuoden kuluttua. Näiden biopsioiden ajoitus osuu jo suunniteltujen protokollabiopsioiden kanssa. Kliiniset, laboratorio- ja histologiset tiedot kerätään prospektiivisesti tehon määrittämiseksi ennalta määritettyjen kriteerien mukaisesti, jotka mittaavat CAN:n ja interstitiaalisen fibroosin laajuutta. Tutkimuskäynnit osuvat rutiininomaisiin klinikkakäynteihin, lukuun ottamatta viikoittaisia ​​käyntejä tutkimuksen alkaessa lääkkeiden annostuksen titraamiseksi pohjatasojen mukaan. Veri- ja virtsakokeet, verenpaineen seuranta, ajoitetut virtsankeräimet ja ydin-GFR-testit suoritetaan normaalin kliinisen hoitokäytännön mukaisesti. Farmakokineettiset lisätutkimukset suoritetaan 3 ja 12 kuukauden iässä.

Osallistujat rekisteröidään 2 vuoden ajan ja heitä seurataan tutkimusprotokollan mukaisesti 2 vuoden ajan. Mukaan otetaan 40 potilasta.

Annokset, reitti ja annostusohjelma:

Potilaat, jotka on satunnaistettu ryhmään A, saavat aloitusannoksen sirolimuusia 3 mg/m2 jaettuna 2 annokseen (1,5 mg/m2/annos kahdesti) ensimmäisenä tutkimuspäivänä. Tutkimuspäivästä 2 alkaen potilaat saavat 1 mg/m2/vrk suun kautta jaettuna annoksina (0,5 mg/m2/annos) 12 tunnin välein. Terapeuttinen lääkeseuranta 12 tunnin alimmilla pitoisuuksilla suoritetaan viikoilla 1-4, sitten kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan, sitten vähintään 3 kuukauden välein, ja annosta muutetaan 12 tunnin alimman tason saavuttamiseksi 8. ng/ml ja 12 ng/ml.

Ryhmään B satunnaistetut potilaat saavat jatkossakin MMF:ää 1 200 mg/m2/vrk suun kautta jaettuna annoksina (600 mg/m2/annos) 12 tunnin välein tutkimuspäivästä 1 alkaen. Terapeuttinen lääkeaineseuranta 12 tunnin alimmille pitoisuuksille suoritetaan klo. viikoilla 1-4, sitten kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan, sitten vähintään 3 kuukauden välein, ja annosta muutetaan, jotta saavutetaan 12 tunnin alin mykofenolihapon (MPA) taso välillä 2,0 mg/ml - 4,0 mg/ ml.

Turvallisuusmitat:

Turvallisuus määritetään seuraamalla haittavaikutuksia, elintoimintoja ja laboratorioparametreja (kliininen kemia, hematologia ja virtsaanalyysi) seurantajakson aikana. Erityisesti tunnettuihin lääkkeiden sivuvaikutuksiin liittyvät merkit ja oireet, kuten infektio, pahanlaatuisuus, anemia (sirolimuusi), trombosytopenia (sirolimuusi), hyperlipidemia (sirolimuusi), leukopenia (MMF) ja GI-vaikutukset (MMF). Munuaisten toiminnan sarjaseuranta osoittaa akuutin hylkimisreaktion tai lääketoksisuuden, joka vahvistetaan biopsialla.

Ensisijainen tehokkuus ja toissijaiset päätepisteet:

CAN:n kvantitatiivisia muutoksia käytetään tehon määrittämiseen. Protokollaiset munuaissiirteen biopsiat tehdään 12 ja 24 kuukauden kuluttua tutkimukseen ilmoittautumisesta, ja niitä verrataan lähtötilanteen histologiaan, joka saadaan rutiininomaisesta protokollan seurantabiopsiasta seulontajakson aikana, joka suoritetaan 1, 3, 6, 12 kuukautta siirron jälkeen ja vuosittain. sen jälkeen. CAN:n määrä mitataan CAN:lle ominaisten histologisten muutosten semikvantitatiivisella pisteytyksellä Banff 97 -kaavion mukaisesti, ja interstitiaalinen fibroosi kvantifioidaan käyttämällä kuva-analyysiä.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat muutokset munuaisten toiminnassa, proteinuria, akuutin hyljinnän määrä, siirteen eloonjääminen ja immunohistokemian avulla tapahtuvassa interstitiaalisen matriisin uudelleenmuodostuksessa tärkeiden proteiinien ilmentyminen. Munuaisten toimintaa seurataan jokaisella kliinisellä käynnillä, ja sitä verrataan lähtötilanteeseen tutkimuksen aikana. Lisäksi kvantitatiivinen arvio kehon pinta-alalla korjatusta GFR:stä saadaan lähtötasolla, 1 ja 2 vuoden kuluttua, ydin-GFR-mittauksella. Proteinuria kvantifioidaan 24 tunnin virtsankeräyksellä lähtötilanteessa ja 6 kuukauden välein tutkimuksen aikana tai spot-proteiini:kreatiniini-suhteella.

Tilastollinen analyysi:

Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvona ± standardipoikkeama. Kvantitatiivista TFR:ää verrataan ryhmien välillä käyttämällä TFR:n muutosta ajan kuluessa (DTFR) ja prosentuaalista muutosta lähtötasosta (%DTFR). Studentin t-testiä käytetään ensisijaisen päätepisteen ryhmien välisen muutoksen vertaamiseen. Yksisuuntaista ANOVAa käytetään havaitsemaan merkittävää muutosta useissa aikapisteissä ja useaa ANOVAa intervallimuuttujien välisen korrelaation tutkimiseen. Moninkertaista regressioanalyysiä käytetään erilaisten, mahdollisesti riippumattomien kvantitatiivisten muuttujien ennustusarvon määrittämiseen. Ei-parametriset muuttujat analysoidaan käyttämällä Wilcoxon Signed Rank -testiä ja hoidon erot ajan mittaan käyttämällä Quade-testiä. Eroa <0,05 pidetään merkittävänä.