중증 대동맥판막 협착증에서 대동맥판막 치환술 후 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)가 좌심실 역류개형에 미치는 영향

1. 배경:

   대동맥 판막 협착증(AVS)은 서양에서 가장 흔한 판막 질환입니다. 유병률은 나이가 들면서 증가하며 대동맥 판막의 비후, 칼슘 축적 및 판막의 진행성 기능 장애를 동반한 "퇴행성" 변화가 보통 60세 이상의 환자에서 명백해집니다. AVS의 발달은 일반적으로 퇴행성 과정으로 여겨지지만 보다 최근의 연구에 따르면 AVS는 증가된 세포성, 지질 축적, 세포외 기질 침착 및 병변의 질병 진행 석회화의 복잡한 과정에 의해 유발됩니다. 경증 및 중등도 AVS는 일반적으로 내약성이 양호하지만 중증 AVS는 상당한 이환율 및 사망률과 관련이 있으며 일반적으로 판막 교체가 필요합니다.

   AVS의 결과는 심실 구조의 변화를 일으키는 좌심실의 압력 부하 증가입니다. 압력 과부하는 좌심실(LV) 비대로 이어지는 근절의 복제를 유발하고, 심근 확장은 심장 펩타이드의 활성화 및 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)의 활성화를 유발할 것입니다. 질병이 진행됨에 따라 RAAS 활성화는 안지오텐신-II 수용체의 자극을 통해 섬유아세포 증식을 매개하고 섬유증을 촉진하며 세포외 기질에 직접 영향을 미칩니다. 좌심실 비대 및 간질 섬유증의 결과는 챔버 경직이 증가하고 활동적인 좌심실 이완이 지연되어 처음에는 확장기(LV 이완기 말기압 증가)를 유발하고 나중에 질병 진행 시 수축기 기능 장애를 유발합니다. 울혈성 심부전 및 허혈성 심장 질환에서 확장기 기능 장애의 정도는 기능 등급, 신경 호르몬 활성화 및 예후와 관련이 있는 것으로 입증되었으며, 이는 최근 AVS에 대해 제안되었습니다. 따라서 압력 과부하로 인한 잘 보상된 비대에서 증후성 심부전으로의 전이가 완전히 밝혀지지는 않았지만 확장기 기능 장애와 관련이 있을 수 있습니다. 오랫동안 상승된 충전 압력으로 좌심방은 만성적으로 증가된 심방 후부하로 인해 확장됩니다. AVS에서 LA 확장의 정도와 중요성에 대한 데이터는 제한적입니다.

   명백한 경우 AVS의 심부전 증상은 높은 사망률과 관련이 있습니다. 좌심실 수축 기능 장애가 또한 존재하는 경우 예후는 더욱 악화될 것입니다. 이러한 경우 대동맥 판막 교체(AVR)가 권장됩니다. AVR은 압력 과부하를 정상화하여 좌심실 비대를 감소시킵니다. 이전에는 좌심실 비대가 시간이 지남에 따라 정상으로 퇴행하고 심지어 정상화되었다고 믿었습니다. 그러나 보다 최근의 연구에 따르면 좌심실 비대 퇴행은 주로 AVR 후 처음 12-18개월 동안 발생하며 나머지 10년 동안에는 거의 후속 변화가 나타나지 않습니다. 또한, 대부분의 비대 퇴행을 경험하는 환자는 비대 퇴행이 적은 환자보다 더 유리한 결과와 더 나은 기능 등급을 갖는다. 따라서 역 리모델링의 부재는 AVR 후 좋지 않은 결과와 관련이 있습니다. 중요한 것은 좌심실 비대의 퇴행이 RAAS 과잉행동의 감소와 밀접하게 유사하다는 것입니다.

   RAAS 과잉행동은 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 사용하여 약리학적으로 약화될 수 있으며, 좌심실 비대가 있는 전신성 고혈압에서 역 리모델링과 관련이 있습니다. 이것은 적어도 부분적으로 증가된 콜라게나제 활성 및 저하된 콜라겐 합성과 연관될 수 있습니다. 따라서 RAAS 과잉행동의 감쇠는 이론적으로 심근 섬유증을 감소시키고 좌심실의 확장기 기능을 향상시킬 수 있습니다. AVR을 받은 AVS 환자에서 ARB 치료의 효과는 알려져 있지 않습니다.

2. 가설:

   증상이 있는 판막 대동맥 협착증에 대해 AVR을 받는 환자에서 안지오텐신 II 수용체의 수술 후 12개월 차단은 기존 요법에 비해 좌심실 및 좌심실 역 리모델링을 가속화하고 충진 압력을 감소시키며 신경 호르몬 활성화를 억제합니다. 이것은 운동 내성을 향상시키고 좌심방 기능을 개선하여 심방성 부정맥의 위험을 감소시킵니다.

3. 구체적인 목표:

   3.1 주요 목표

   • 증상이 있는 AVS를 비교하기 위해 AVR을 받는 연속 인구에서

     1. LV 질량 지수
     2. LA 볼륨 인덱스
     3. 기존 치료와 비교한 칸데사르탄 치료 12개월 후 Plasma nt-pro BNP 농도

   3.2 2차 목표

   • 증상이 있는 AVS를 비교하기 위해 AVR을 받는 연속 인구에서

     1. 확장기 E/e' 비율
     2. Doppler echocardiographic Tei Index로 평가한 전체 좌심실 기능
     3. 조직 도플러 영상으로 평가된 국소 좌심실 기능
     4. 칸데사르탄으로 12개월 치료 후 기존 치료와 비교한 좌심실 수축기 말기 및 이완기 말기 용적 지수.

   3.3 3차 목표

   • 칸데사르탄으로 12개월 치료한 후 48시간 홀터로 평가한 심방 부정맥 발생 및 심방 부정맥을 기존 관리와 비교하기 위해 증상이 있는 AVS에 대해 AVR을 받는 연속 모집단에서.
   • 칸데사르탄으로 12개월 치료 후 기존 관리와 비교하여 운동 능력을 비교하기 위해 증상이 있는 AVS에 대해 AVR을 받는 연속 모집단에서.
   • 판막 교체 12개월 후 좌심실 이완기, 전체 좌심실 기능 및 국소 좌심실 수축기 기능의 일련의 변화를 평가하기 위해 증상이 있는 AVS에 대해 AVR을 받는 연속 모집단에서
   • 판막 교체 12개월 후 혈장 nt-pro BNP, ANP 및 레닌의 일련의 변화를 평가하기 위해 증상이 있는 AVS에 대해 AVR을 받는 연속 모집단에서.
4. 행동 양식:

4.1 디자인

이 연구는 전향적 단일 센터 무작위 연구(PROBE 디자인)입니다. 적격 환자는 기존 관리 또는 기존 관리 및 칸데사르탄으로 12개월 치료에 무작위 배정됩니다. 칸데사르탄을 사용한 치료는 눈가림이 되지 않지만 모든 신경 호르몬 분석 및 LV 및 LA 크기 및 기능 분석은 치료 할당 및 임상 데이터에 대해 맹검으로 수행됩니다.

4.4 연구 절차

오덴세 대학 병원에서 중증 AVS에 대한 선택적인 대동맥 판막 교체가 예정된 환자는 입원 시(수술 2일 전) 연구 참여를 연속적으로 제공받을 것입니다. 환자의 동의를 얻은 경우 환자는 연구 프로그램을 받게 됩니다. 기준 심초음파, 신경호르몬 분석, 6분 보행 검사를 수술 전날 실시합니다. 수술 후 환자가 심장 중환자실에서 심장 중환자실로 이송될 때 칸데사르탄(Atacand®) 8mg을 사용하는 단위 치료를 매일 시작하고 입원하는 동안 환자는 32mg으로 적정합니다. 퇴원 후 환자는 오덴세 대학 병원의 심부전 클리닉에서 추적됩니다. 연구 약물은 방문할 때마다 환자에게 전달됩니다.

등록은 2006년 2월에 시작하여 18개월 동안 또는 140명의 환자가 등록될 때까지 계속될 예정입니다.

4.4.1 심초음파

도플러 심초음파는 판막 교체 전에 시행하고 수술 후 3, 6, 12개월에 반복합니다. 검사는 GE 의료용 Vivid 5 초음파 기계에서 수행됩니다. 이미지는 parasternal 및 apical 창에서 얻을 수 있습니다. M 모드 기록은 흉골 장축 보기에서 수행됩니다. 승모판 유입의 펄스 도플러 측정은 확장기 동안 승모판 첨판의 팁 사이에 배치된 1-2mm 도플러 샘플 부피와 함께 정단 4챔버 보기에서 변환기로 얻을 수 있습니다. 승모판륜의 조직 도플러 영상은 내측 승모판륜에 배치된 1.5mm 샘플 볼륨이 있는 정단 4 챔버 뷰에서 얻을 수 있습니다. 모든 도플러 심초음파 검사는 100mm/s로 설정된 수평 스윕으로 수행됩니다. 최소 3-5회의 심장 주기가 측정됩니다. 마지막으로 색으로 구분된 실시간 조직 도플러 이미지가 정점 창에서 획득됩니다.

• 수축기말, 이완기말 용적 및 박출률은 Simpson 수정 복엽기 방법에 따라 계산됩니다.
• 좌심실 질량은 미국 심초음파학회의 권장 사항을 사용하여 추정됩니다.
• 최대 좌심방 용적은 2개의 직교 정점 보기를 사용하여 수축기말에 측정됩니다.
• 펄스파 승모판 유입 신호로부터 최고 E파 속도, 최고 A파 속도 및 승모판 전자파 감속 시간이 측정됩니다. LV 유출 배출 시간의 맥파 도플러 기록에서 기록됩니다. 이 녹음에서 Tei 지수가 평가됩니다.
• 최대 삼첨판 역류 속도와 하대정맥 폐동맥 수축기압의 크기로부터 추정됩니다.
• 내측 승모판륜의 조직 도플러 평가로부터 조기(E') 확장기 속도가 기록될 것이다. 확장기 기능은 등급 0-3으로 등급이 매겨지고 이완기 E/e' 비율이 계산됩니다.
• 색상으로 구분된 조직 도플러 이미지에서 수축기 세로 섬유 단축은 조직 추적을 사용하여 평가되고 수축기 변형은 지역별로 평가됩니다.

4.4.2 신경 호르몬 분석

수술 전과 각 후속 방문 시 혈장 N-말단 proBNP 및 혈장 N-말단 ANP 농도 분석을 위해 정맥혈 샘플을 채취합니다. 추가로 수술 전 및 6개월 및 12개월 후 칸데사르탄 RAAS 활성을 사용한 치료는 혈장-레닌 활성, 혈장-알도스테론 및 혈장-노르아드레날린을 사용하여 평가될 것이다. 또한 혈장은 추후 분석을 위해 방문할 때마다 동결됩니다.

4.4.3 6분 걷기 테스트

6분 보행 테스트는 기준선과 각 외래 환자 방문(3, 6, 9 및 12개월)에서 수행됩니다.

4.4.3 홀터 모니터링

12개월 방문 시 2채널 48시간 Holter 모니터링을 수행하고 심방 부정맥의 발생을 분석합니다.

4.4.4 혈압

혈압 측정은 매번 방문할 때마다 30분 휴식 후 표준화됩니다. 목표 혈압은 140/80mmHg 이하이며 적절한 경우 치료가 시작됩니다.

4.4.5 연구 이벤트

연구 기간 동안 심부전 악화, 치명적/비치명적 뇌졸중, 치명적/비치명적 급성 관상동맥 증후군, 심방 부정맥으로 인한 입원 및 모든 원인으로 인한 사망으로 인한 입원이 기록됩니다.