Effect van angiotensine II-receptorblokkers (ARB) op linksventriculaire reverse remodeling na aortaklepvervanging bij ernstige klepstenose

1. Achtergrond:

   Aortaklepstenose (AVS) is de meest voorkomende klepaandoening in de westerse wereld. De prevalentie neemt toe met de leeftijd waarbij "degeneratieve" veranderingen van de aortaklep met verdikking, ophoping van calcium en progressieve disfunctie van de aortaklep meestal duidelijk worden bij patiënten ouder dan 60 jaar. Hoewel algemeen wordt aangenomen dat de ontwikkeling van AVS een degeneratief proces is, hebben recentere studies aangetoond dat AVS wordt veroorzaakt door een complex proces van verhoogde cellulariteit, ophoping van lipiden, afzetting van extracellulaire matrix en met progressie van de ziekte verkalking van laesies. Hoewel milde en matige AVS over het algemeen goed wordt verdragen, gaat ernstige AVS gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, en klepvervanging is over het algemeen vereist.

   Het gevolg van AVS is een verhoogde drukbelasting op het linkerventrikel, wat veranderingen in de ventriculaire structuur veroorzaakt. Drukoverbelasting veroorzaakt replicatie van de sarcomeren, wat leidt tot hypertrofie van de linkerventrikel (LV), en rek van het myocard veroorzaakt activering van cardiale peptiden en activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). Bij progressie van de ziekte zal RAAS-activering, door stimulatie van de angiotensine-II-receptor, de proliferatie van fibroblasten bemiddelen, fibrose bevorderen en rechtstreeks de extracellulaire matrix beïnvloeden. Het gevolg van LV-hypertrofie en interstitiële fibrose is verhoogde kamerstijfheid en vertraagde actieve LV-relaxatie die aanvankelijk diastolische (verhoogde LV-einddiastolische druk) en later in de ziekteprogressie ook systolische disfunctie zal veroorzaken. Bij congestief hartfalen en ischemische hartziekte is aangetoond dat de mate van diastolische disfunctie correleert met functionele klasse, neurohormonale activering en prognose, wat recentelijk ook is gesuggereerd voor AVS. Dus, hoewel niet volledig opgehelderd, kan de overgang van goed gecompenseerde hypertrofie veroorzaakt door drukoverbelasting naar symptomatisch hartfalen verband houden met zich ontwikkelende diastolische disfunctie. Bij langdurig verhoogde vuldruk zal het linker atrium verwijden als gevolg van een chronisch verhoogde atriale afterload. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de mate en het belang van LA-dilatatie bij AVS.

   Wanneer symptomen van hartfalen bij AVS duidelijk zijn, gaan ze gepaard met hoge sterftecijfers. Als ook LV systolische disfunctie aanwezig is, zal de prognose verder verslechteren. In deze gevallen wordt aortaklepvervanging (AVR) aanbevolen. AVR normaliseert drukoverbelasting en vermindert daardoor LV-hypertrofie. Eerder werd aangenomen dat LV-hypertrofie na verloop van tijd achteruitging naar normaal en zelfs genormaliseerd. Meer recente studies hebben echter aangetoond dat regressie van LV-hypertrofie voornamelijk optreedt tijdens de eerste 12-18 maanden na AVR, en dat er daarna weinig veranderingen worden waargenomen gedurende de resterende 10 jaar. Bovendien hebben patiënten die de meeste regressie van hypertrofie ervaren een gunstiger resultaat en een betere functionele klasse dan patiënten met minder regressie van hypertrofie. Het ontbreken van reverse remodeling wordt dus geassocieerd met een slecht resultaat na AVR. Belangrijk is dat de regressie van LV-hypertrofie nauw parallel loopt met afnemende RAAS-hyperactiviteit.

   RAAS-hyperactiviteit kan farmacologisch worden verzwakt met behulp van angiotensine-converterende enzymremmers (ACEi) of angiotensine II-receptorblokkers (ARB), die bij systemische hypertensie met LV-hypertrofie in verband zijn gebracht met reverse remodelling. Dit kan op zijn minst gedeeltelijk in verband worden gebracht met verhoogde collagenase-activiteit en onderdrukte collageensynthese. Aldus kan verzwakking van RAAS-hyperactiviteit in theorie leiden tot verminderde myocardiale fibrose en verbetering van de diastolische functie van de LV. Het effect van ARB-behandeling bij patiënten met AVS die AVR hebben ondergaan, is niet bekend.

2. Hypothese:

   Bij patiënten die AVR ondergaan voor symptomatische aortaklepstenose, zal 12 maanden na de operatieve blokkade van de angiotensine II-receptor de LV en LA reverse remodellering versnellen, de vuldruk verlagen en neurohormonale activering onderdrukken in vergelijking met conventionele therapie. Dit zal leiden tot een verbeterde inspanningstolerantie en door een verbeterde linker atriale functie, waardoor het risico op atriale aritmieën wordt verminderd.

3. Specifieke doelen:

   3.1 Primaire doelstellingen

   • In een opeenvolgende populatie die AVR onderging voor symptomatische AVS om te vergelijken

     1. LV massa-index
     2. LA volume-index
     3. Plasma nt-pro BNP-concentratie na 12 maanden behandeling met candesartan vergeleken met conventionele behandeling

   3.2 Secundaire doelstellingen

   • In een opeenvolgende populatie die AVR onderging voor symptomatische AVS om te vergelijken

     1. Diastolische E/e'-ratio
     2. Algehele LV-functie beoordeeld door de Doppler-echocardiografische Tei-index
     3. Regionale LV-functie beoordeeld met tissue Doppler-beeldvorming
     4. LV eind systolische en eind diastolische volume-index na 12 maanden behandeling met candesartan vergeleken met conventionele behandeling.

   3.3 Tertiaire doelstellingen

   • In een opeenvolgende populatie die AVR onderging voor symptomatische AVS om het optreden en atriale aritmieën beoordeeld met 48 uur Holter na 12 maanden behandeling met candesartan te vergelijken met conventionele behandeling.
   • In een opeenvolgende populatie die AVR onderging voor symptomatische AVS om de inspanningscapaciteit na 12 maanden behandeling met candesartan te vergelijken met conventionele behandeling.
   • In een opeenvolgende populatie die AVR onderging voor symptomatische AVS om seriële veranderingen in LV diastolische, algehele LV functie en regionale LV systolische functie te beoordelen 12 maanden na klepvervanging
   • In een opeenvolgende populatie die AVR onderging voor symptomatische AVS om seriële veranderingen in plasma nt-pro BNP, ANP en renine 12 maanden na klepvervanging te beoordelen.
4. methoden:

4.1 Ontwerp

De studie is een prospectieve gerandomiseerde studie in één centrum (PROBE-ontwerp). Patiënten die in aanmerking komen, worden gerandomiseerd naar conventioneel beheer of conventioneel beheer en 12 maanden behandeling met candesartan. Behandeling met candesartan zal ongeblindeerd zijn, maar alle neurohormonale analyses en analyses van LV- en LA-grootte en -functie zullen geblindeerd worden uitgevoerd voor behandelingstoewijzing en klinische gegevens.

4.4 Studieprocedures

Patiënten die gepland staan ​​voor electieve aortaklepvervanging voor ernstige AVS in het Universitair Ziekenhuis van Odense zullen achtereenvolgens deelname aan de studie aangeboden krijgen bij ziekenhuisopname (2 dagen voorafgaand aan de operatie). Als de toestemming van de patiënt is verkregen, ondergaan de patiënten het studieprogramma. Baseline-echocardiografie, neurohormonale analyses en 6 minuten looptest worden de dag voor de operatie uitgevoerd. Na de operatie en wanneer de patiënt wordt overgeplaatst van de cardiale intensive care-afdeling naar de step-down-afdeling, wordt een behandeling met candesartan (Atacand®) 8 mg per dag gestart en tijdens de ziekenhuisopname worden de patiënten getitreerd tot 32 mg. Na ontslag uit het ziekenhuis worden patiënten gevolgd in de hartfalenkliniek van het Universitair Ziekenhuis van Odense. Studiemedicatie zal bij elk bezoek aan de patiënt worden overhandigd.

De inschrijving is gepland vanaf februari 2006 en duurt 18 maanden of totdat er 140 patiënten zijn ingeschreven.

4.4.1 Echocardiografie

Doppler-echocardiografie wordt uitgevoerd voorafgaand aan klepvervanging en wordt 3, 6 en 12 maanden na de operatie herhaald. Onderzoeken worden uitgevoerd op een GE medical Vivid 5 echografie-apparaat. Afbeeldingen worden verkregen van de parasternale en apicale vensters. Opnamen in de M-modus worden gemaakt in de parasternale lange-asweergave. Gepulseerde Doppler-metingen van mitralisinstroom zullen worden verkregen met de transducer in het apicale vierkameraanzicht, met een 1-2 mm Doppler-monstervolume geplaatst tussen de toppen van mitralisblaadjes tijdens diastole. Weefsel Doppler-beeldvorming van de mitralisannulus zal worden verkregen uit het apicale 4-kameraanzicht met een monstervolume van 1,5 mm dat ter hoogte van de mediale mitralisannulus wordt geplaatst. Alle Doppler-echocardiografische onderzoeken worden uitgevoerd met een horizontale zwaai die is ingesteld op 100 mm/s. Er worden minimaal 3-5 hartcycli gemeten. Uiteindelijk zullen real-time weefsel Doppler-beelden met kleurcodering worden verkregen in de apicale vensters.

• Eindsystolisch, einddiastolisch volume en ejectiefractie worden berekend volgens de Simpson gemodificeerde tweedekker methode.
• De LV-massa wordt geschat aan de hand van de aanbevelingen van de American Society of Echocardiography.
• Het maximale linker atriale volume wordt gemeten aan het einde van de systole met behulp van twee orthogonale apicale weergaven.
• Van het mitralisinstroomsignaal van de gepulseerde golf worden de piek E-golfsnelheid, de piek A-golfsnelheid en de vertragingstijd van de mitralis E-golf gemeten. Van gepulseerde golf Doppler-opname van LV-uitstroomuitwerptijd zal worden opgenomen. Van deze opnamen wordt de Tei-index beoordeeld.
• Op basis van de pieksnelheid van de regurgitatie van de tricuspidalis en de grootte van de inferieure v. cava wordt de pulmonale arteriële systolische druk geschat.
• Uit de weefsel Doppler-beoordeling van de mediale mitralisklep annulus zal vroege (E') diastolische snelheid worden geregistreerd. De diastolische functie wordt ingedeeld in graden 0-3 en de diastolische E/e'-ratio wordt berekend.
• Op basis van kleurgecodeerde weefsel Doppler-beelden zal de systolische longitudinale vezelverkorting worden beoordeeld met behulp van tissue tracking, en de systolische spanning zal worden beoordeeld op regionale basis.

4.4.2 Neurohormonale analyses

Voorafgaand aan de operatie en bij elk vervolgbezoek zullen veneuze bloedmonsters worden genomen voor analyse van plasma N-terminale proBNP- en plasma N-terminale ANP-concentraties. Bovendien zal voorafgaand aan de operatie en na 6 en 12 maanden behandeling met candesartan RAAS-activiteit worden beoordeeld met behulp van plasma-renine-activiteit, plasma-aldosteron en plasma-noradrenaline. Bovendien wordt bij elk bezoek plasma ingevroren voor eventuele latere analyse.

4.4.3 Zes minuten looptest

Een 6 min. looptest zal worden uitgevoerd bij baseline en bij elk polikliniekbezoek (3, 6, 9 en 12 maanden).

4.4.3 Holter-bewaking

Bij het bezoek van 12 maanden zal een 2-kanaals 48 uur Holter-monitoring worden uitgevoerd en geanalyseerd op het optreden van atriale aritmieën.

4.4.4 Bloeddruk

De bloeddruk wordt gestandaardiseerd gemeten na 30 minuten rust bij elk bezoek. De streefbloeddruk zal 140/80 mmHg of lager zijn en indien nodig wordt de behandeling ingesteld.

4.4.5 Studie-evenementen

Gedurende de onderzoeksperiode zullen ziekenhuisopnames voor verergering van hartfalen, fatale/niet-fatale beroerte, fataal/niet-fataal acuut coronair syndroom, ziekenhuisopname voor atriale aritmieën en overlijden door alle oorzaken worden geregistreerd.