Vliv blokátorů receptoru angiotenzinu II (ARB) na reverzní remodelaci levé komory po náhradě aortální chlopně u těžké chlopenní aortální stenózy

1. Pozadí:

   Stenóza aortální chlopně (AVS) je nejčastější chlopenní onemocnění v západním světě. Prevalence se zvyšuje s věkem, kdy se „degenerativní“ změny aortální chlopně se ztluštěním, hromaděním vápníku a progresivní dysfunkcí chlopně obvykle projevují u pacientů starších 60 let. Ačkoli se obecně má za to, že vývoj AVS je degenerativní proces, novější studie prokázaly, že AVS je způsobena komplexním procesem zvýšené buněčnosti, akumulace lipidů, ukládání extracelulární matrix as progresí onemocnění kalcifikace lézí. Ačkoli mírná a středně závažná AVS je obecně dobře tolerována, závažná AVS je spojena se značnou morbiditou a mortalitou a je obecně vyžadována náhrada chlopně.

   Důsledkem AVS je zvýšené tlakové zatížení levé komory, které způsobuje změny ve struktuře komory. Tlakové přetížení způsobuje replikaci sarkomer vedoucí k hypertrofii levé komory (LV) a natažení myokardu způsobí aktivaci srdečních peptidů a aktivaci systému renin angiotensin aldosteron (RAAS). S progresí onemocnění bude aktivace RAAS prostřednictvím stimulace receptoru angiotensinu-II zprostředkovávat proliferaci fibroblastů, podporovat fibrózu a přímo ovlivňovat extracelulární matrix. Důsledkem hypertrofie LK a intersticiální fibrózy je zvýšená tuhost komory a opožděná aktivní relaxace LK, která zpočátku způsobí diastolickou (zvýšený koncový diastolický tlak LK) a později v progresi onemocnění i systolickou dysfunkci. U městnavého srdečního selhání a ischemické choroby srdeční bylo prokázáno, že stupeň diastolické dysfunkce koreluje s funkční třídou, neurohormonální aktivací a prognózou, která byla také nedávno navržena pro AVS. Ačkoli není zcela objasněn přechod od dobře kompenzované hypertrofie způsobené tlakovým přetížením k symptomatickému srdečnímu selhání, může souviset s vyvíjející se diastolickou dysfunkcí. Při dlouhodobém zvýšeném plnícím tlaku se levá síň rozšíří v důsledku chronicky zvýšeného afterloadu síní. O stupni a významu dilatace LA u AVS jsou k dispozici pouze omezené údaje.

   Pokud jsou příznaky srdečního selhání u AVS zjevné, jsou spojeny s vysokou mortalitou. Pokud je přítomna i systolická dysfunkce LK, prognóza se dále zhorší. V těchto případech se doporučuje náhrada aortální chlopně (AVR). AVR normalizuje tlakové přetížení a tím snižuje hypertrofii LK. Dříve se věřilo, že hypertrofie LK časem ustoupí k normálu a dokonce se normalizuje. Novější studie však ukázaly, že k regresi hypertrofie LK dochází hlavně během prvních 12-18 měsíců po AVR a během zbývajících 10 let jsou pozorovány malé následné změny. Navíc pacienti, u kterých dochází k největší regresi hypertrofie, mají příznivější výsledek a lepší funkční třídu než pacienti s menší regresí hypertrofie. Absence reverzní remodelace je tedy spojena se špatným výsledkem po AVR. Důležité je, že regrese hypertrofie LK úzce souvisí se snížením hyperaktivity RAAS.

   Hyperaktivitu RAAS lze farmakologicky zmírnit pomocí inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátorů receptoru angiotenzinu II (ARB), které jsou u systémové hypertenze s hypertrofií LK spojeny s reverzní remodelací. To může být alespoň částečně spojeno se zvýšenou aktivitou kolagenázy a sníženou syntézou kolagenu. Útlum hyperaktivity RAAS tedy může teoreticky vést ke snížení myokardiální fibrózy a zlepšení diastolické funkce LK. Účinek ARB léčby u pacientů s AVS, kteří podstoupili AVR, není znám.

2. Hypotéza:

   U pacientů podstupujících AVR pro symptomatickou valvulární aortální stenózu 12 měsíců po operaci blokáda receptoru pro angiotenzin II urychlí reverzní remodelaci LK a LA, sníží plnicí tlaky a potlačí neurohormonální aktivaci ve srovnání s konvenční terapií. To povede ke zlepšení tolerance zátěže a díky zlepšené funkci levé síně snižuje riziko síňových arytmií.

3. Specifické cíle:

   3.1 Primární cíle

   • V konsekutivní populaci podstupující AVR pro symptomatickou AVS pro srovnání

     1. Hmotnostní index LV
     2. Objemový index LA
     3. Plazmatická koncentrace nt-pro BNP po 12 měsících léčby kandesartanem ve srovnání s konvenční léčbou

   3.2 Sekundární cíle

   • V konsekutivní populaci podstupující AVR pro symptomatickou AVS pro srovnání

     1. Diastolický poměr E/e'
     2. Celková funkce LK hodnocená pomocí Dopplerova echokardiografického indexu Tei
     3. Regionální funkce LK hodnocená pomocí tkáňového dopplerovského zobrazení
     4. Index koncového systolického a koncového diastolického objemu LK po 12 měsících léčby kandesartanem ve srovnání s konvenční léčbou.

   3.3 Terciární cíle

   • V konsekutivní populaci podstupující AVR pro symptomatickou AVS pro srovnání výskytu a síňových arytmií hodnocených pomocí 48h Holter po 12 měsících léčby kandesartanem ve srovnání s konvenční léčbou.
   • V po sobě jdoucí populaci podstupující AVR pro symptomatickou AVS k porovnání zátěžové kapacity po 12 měsících léčby kandesartanem ve srovnání s konvenční léčbou.
   • V po sobě jdoucí populaci podstupující AVR pro symptomatickou AVS k posouzení sériových změn diastolické, celkové funkce LK a regionální systolické funkce LK 12 měsíců po náhradě chlopně
   • V po sobě jdoucí populaci podstupující AVR pro symptomatickou AVS k posouzení sériových změn plazmatických nt-pro BNP, ANP a reninu 12 měsíců po náhradě chlopně.
4. Metody:

4.1 Design

Studie je prospektivní randomizovaná studie s jedním centrem (design PROBE). Vhodní pacienti budou randomizováni buď ke konvenční léčbě, nebo ke konvenční léčbě a 12měsíční léčbě kandesartanem. Léčba kandesartanem bude nezaslepená, ale všechny neurohormonální analýzy a analýzy velikosti a funkce LK a LA budou prováděny zaslepeně pro přidělení léčby a klinická data.

4.4 Studijní postupy

Pacientům, u kterých je plánována elektivní náhrada aortální chlopně pro těžkou AVS ve fakultní nemocnici v Odense, bude následně nabídnuta účast ve studii při příjmu do nemocnice (2 dny před operací). Pokud je získán souhlas pacienta, pacienti podstoupí studijní program. Den před operací bude provedena základní echokardiografie, neurohormonální analýzy a 6minutový test chůze. Po operaci a při převozu pacienta z jednotky intenzivní péče na oddělení se zahajuje léčba kandesartanem (Atacand®) 8 mg denně a během hospitalizace je pacientům titrována na 32 mg. Po propuštění z nemocnice budou pacienti sledováni na klinice srdečního selhání ve fakultní nemocnici v Odense. Studované léky budou pacientovi předány při každé návštěvě.

Začátek náboru je plánován na únor 2006 a bude pokračovat po dobu 18 měsíců nebo dokud nebude zařazeno 140 pacientů.

4.4.1 Echokardiografie

Dopplerovská echokardiografie bude provedena před náhradou chlopně a zopakována 3, 6 a 12 měsíců po operaci. Vyšetření budou prováděna na ultrazvukovém přístroji GE medical Vivid 5. Snímky budou získány z parasternálních a apikálních oken. Záznamy v M-režimu budou prováděny v parasternálním pohledu na dlouhou osu. Pulzní dopplerovské měření mitrálního přítoku bude získáno pomocí převodníku v apikálním čtyřkomorovém zobrazení, s 1-2 mm dopplerovským objemem vzorku umístěného mezi hroty mitrálních cípů během diastoly. Tkáňové dopplerovské zobrazení mitrálního anulu bude získáno z apikálního 4-komorového zobrazení s objemem vzorku 1,5 mm umístěným na mediálním mitrálním anulu. Všechna dopplerovská echokardiografická vyšetření se provádějí s horizontálním sweepem nastaveným na 100 mm/s. Bude měřeno alespoň 3-5 srdečních cyklů. Nakonec budou v apikálních oknech pořízeny barevně kódované dopplerovské obrazy tkáně v reálném čase.

• End-systolický, end-diastolický objem a ejekční frakce budou vypočítány podle Simpsonovy modifikované dvourovinné metody.
• Hmotnost LK bude odhadnuta pomocí doporučení Americké společnosti pro echokardiografii.
• Maximální objem levé síně bude měřen na konci systoly pomocí dvou ortogonálních apikálních pohledů.
• Ze signálu mitrálního přítoku pulzní vlny bude měřena špičková rychlost vlny E, špičková rychlost vlny A a doba zpomalení mitrální vlny E. Z pulzní vlny bude zaznamenáván dopplerovský záznam doby ejekční výtoky LV. Z těchto záznamů bude vyhodnocen Tei index.
• Z maximální trikuspidální regurgitační rychlosti bude odhadnuta velikost dolní v. cava pulmonální arteriální systolický tlak.
• Z tkáňového dopplerovského hodnocení mediálního mitrálního anulu bude zaznamenána časná (E') diastolická rychlost. Diastolická funkce bude odstupňována stupni 0-3 a vypočítá se diastolický poměr E/e'.
• Z barevně kódovaných tkáňových dopplerovských snímků bude hodnoceno systolické podélné zkrácení vlákna pomocí sledování tkáně a systolické napětí bude hodnoceno na regionální bázi.

4.4.2 Neurohormonální analýzy

Před operací a při každé následné návštěvě budou odebrány vzorky žilní krve pro analýzu plazmatického N-terminálního proBNP a plazmatických koncentrací N-terminálního ANP. Kromě toho bude před operací a po 6 a 12 měsících léčby kandesartanem hodnocena aktivita RAAS pomocí plazmatické aktivity reninu, plazmatického aldosteronu a plazmatického noradrenalinu. Kromě toho bude plazma zmražena při každé návštěvě pro případnou pozdější analýzu.

4.4.3 Test šest minut chůze

A 6 min. test chůze bude proveden na začátku a při každé ambulantní návštěvě (3, 6, 9 a 12 měsíců).

4.4.3 Holterovo monitorování

Při 12měsíční návštěvě bude provedeno 2-kanálové 48hodinové Holterovo monitorování a analyzováno na výskyt síňových arytmií.

4.4.4 Krevní tlak

Měření krevního tlaku bude provedeno standardně po 30 minutách klidu při každé návštěvě. Cílový krevní tlak bude 140/80 mmHg nebo méně a v případě potřeby bude zahájena léčba.

4.4.5 Studijní akce

Během sledovaného období budou zaznamenávány hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání, fatální/nefatální cévní mozkovou příhodu, fatální/nefatální akutní koronární syndrom, hospitalizace pro síňové arytmie a úmrtí ze všech příčin.